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干细胞移植———帕金森病遭遇终结者 ?
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随着人口老龄化、社会应激性和全球污染的持续增加, 以帕金森氏综合症 (ＰＤ)为代表的中枢退行性疾病的发病率逐年递增。最近的统计资料显示 :ＰＤ的发病率占总人口的 0. 2%,占 55岁以上人口 1. 4%,占 75岁以上人口 3.4%。因此, 有关ＰＤ形成和治疗机制等方面的研究受到国内外研究工作者的重视, 并在基因与细胞工程方面取得了一些进展。
ＰＤ治疗 :
一本难念的经
ＰＤ是当前神经疾病的治疗难点之一, 其发病率在神经系统退行性疾病中位居第二, 多发于中老年人, 以 60～ 70岁为发病高峰年龄群。主要症状为静止性震颤、肌肉强直、进行性动作缓慢、姿态反射障碍等。病理原因主要为中脑黑质致密部的多巴胺能神经元变性、坏死 (多巴胺能神经元胞浆内Ｌｅｗｙ小体出现而导致纹状体内多巴胺 (ＤＡ)含量降低 )。医学界多认为ＰＤ的形成是多种因素长期作用的结果, 如老化加速, 遗传易感性, 环境毒物导致特异性细胞代谢障碍, 氧化应激等。
对ＰＤ患者应依据个体发病因素采取特异性治疗, 一般以药物治疗为主, 对药物难以奏效的或药物副反应严重者则予以外科手术。目前, 虽然治疗药物已发展到第三代, 但临床仍多用Ｌ -多巴制剂, 多巴类制剂使用后易出现症状波动、运动障碍和精神症状, 以及加速ＰＤ进程等毒副作用。近年的研究表明, 药物治疗的研发方向已由左旋多巴 (Ｌ -ＤＯＰＡ )类制剂转向神经营养类 (神经营养因子、免疫菲林 )和抗凋亡类药物上。神经营养因子可以维持神经元存活, 阻止神经元的变性以及修复损伤的神经元, 但作为蛋白质大分子, 因其不易透过血脑屏障而难以应用到临床。免疫菲林和抗凋亡类药物的研制仍在探索中。外科治疗中新的立体定向损毁疗法虽然对晚期ＰＤ患者的治疗效果较好, 但并非适用于所有ＰＤ病人。此外, 脑内神经组织移植技术团受到脑组织来源及社会法律、伦理道德等方面的限制而进展缓慢。因此, 采用细胞替代或基因转移治疗ＰＤ被认为是当前极具前景的神经病学治疗策略。
干细胞移植 :
为脑神经细胞搭个桥
医学界在研究干细胞的过程中曾错误地认为成年脑内不存在干细胞, 失去的神经细胞只能由胶质细胞替补。近年来, 研究表明成年人脑组织可不断产生新的神经元 ;并通过细胞克隆技术, 从人类胚胎的皮层和纹状体分离出了神经干细胞 ;同时也有实验证实在人脑内如海马处存在神经元前体细胞。自此, 干细胞的概念才应用于成熟的中枢神经系统。干细胞是指一些具有分化能力, 能自我更新并足以提供大量脑组织细胞的多潜能细胞 ;祖细胞是指一些具有单潜能、双潜能分化能力或其干细胞样特性只能维持较短时间的细胞 ;此外, 前体细胞(在发育过程中处于分化前期的细胞 )也可称为干细胞或祖细胞。干细胞可以从许多组织中分离出来, 根据分离部位不同, 干细胞的分类也不同。如 :胚胎于细胞、造血于细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞等。从理论上讲, 由人类神经系统分离出的多潜能细胞可以在体外大量、长期繁殖, 能为细胞移植解决来源问题。在各种来源的干细胞中, 组织干细胞的分化潜能最大, 除神经干细胞外, 骨髓间充质干细胞(ＭＳＣ)也可在小鼠脑内分化成神经元和神经胶质细胞, 并可迁移至纹状体内。
有研究表明, 愈是早期的胚胎组织, 其分裂能力愈强, 存活率愈高, 移植的效果也就愈好。神经干细胞具有早期胚胎细胞的特性, 能够分裂、移植、并在体内存活, 与宿主细胞发生神经整合。同时由于神经干细胞无轴突和树突, 能够保持无氧代谢, 可耐受离体后的恶劣条件, 因此, 神经干细胞移植存活率高, 有利于细胞功能重建。在帕金森氏综合症的治疗中, 移植神经干细胞的优势在于 :一般来说有效地改善偏侧帕金森病的临床症状, 需要移植 4～ 8个胚胎中脑组织 ;而神经干细胞可以不断分裂、增殖, 为神经移植提供大量的供体组织, 能在去除有丝分裂原信号后分化为神经细胞, 不具有过度增殖能力, 也不具致瘤性。此外, 神经干细胞是一种广谱的细胞载体, 便于基因转导治疗。
研究证明, 在纹状体区多巴胺能神经元已经被摧毁的情况下, 移植的神经干细胞可部分地分化为多巴胺能神经元。Ｓｖｅｎｄ -ｓｅｎ等将人类神经祖细胞移植至偏侧帕金森病成年鼠模型的纹状体中, 在表皮生长因子和成纤维生长因子 - 2的联合诱导下, 在移植区附近分化为神经元, 且部分神经元能表达酪氨酸羟化酶, 可以减轻动物的运动障碍。该实验第一次证明了人类神经干细胞移植入鼠脑病灶后可分化为神经元并能持续存活 20周以上。同时, 另有研究发现 :具有多巴胺能表型的神经干细胞, 在过量表达的核受体Ｎｕｒｒｌ及星形胶质细胞因子 - 1作用下, 分化的细胞中 80%具有与内源性多巴胺能神经元相同的表型, 即呈ＴＨ (编码酪氨酸羟化酶的基因 )阳性, 且Ｎｕｒｒｌ可以诱导出ＴＨ阳性表型前调节基因, 因而使神经干细胞能对来源于星形胶质细胞的信号作出反应。又如Ｎａｋａｏ等将携带胶质细胞源性神经 (ＧＤＮＦ)基因的具有分化神经元潜能的干细胞 (ｐｌ9细胞 )植入偏侧帕金森病鼠模型的黑质纹状体区后, 可以成功地表达ＧＤＮＦ, 有效地阻止黑质细胞的死亡。由此可以看出, 神经干细胞可以作为基因的有效载体, 植入病变的神经组织, 使外源性基因得以表达。
神经修复 :
下一道难关何日攻克综上所述, 采用细胞替代或基因转移治疗中枢神经系统的损伤性和退行性疾病被认为是当前极具前景的神经病学治疗策略。许多实验已经证明了某些部位的神经母细胞或分化后的年幼神经元能够部分重建神经环路和功能。中枢神经系统疾病中有很多 (以帕金森氏综合症为代表 )是因为某种特定的神经元发生退行性病变, 导致一些重要的神经递质、蛋白质因子或某些重要结构的匮乏所致 ;因此在神经干细胞培养技术成熟之后, 人们很自然地想到利用它直接进行移植治疗。若采用自体干细胞移植对损伤神经进行修复则可以避免移植排斥反应 ;若利用病毒载体携带目的基因, 导入神经干细胞, 可以将筛选得到的体外高效表达目的基因克隆并移植。另外, 也可利用神经干细胞作为外源性基因的载体, 植入病变的神经组织, 使外源性基因在体内有效表达, 以达到基因治疗的目的。
然而, 神经干细胞如果没有足够的正向刺激信号, 在通常情况下很少增殖, 因而在组织中存在较多的损伤的情况下无法产生大量的新生细胞去补充。即使增殖, 也有多数干细胞分化成胶质细胞, 而不是神经元细胞。而且控制细胞分化的确切机制目前尚不十分清楚, 无法确知何种因子能够准确地控制干细胞移植到预期的区域, 并分化成特定的神经元。此外, 自体取材分离神经干细胞技术不易在临床普及 ;若采用异体取材, 又存在免疫排斥问题。
目前已证实ＭＳＣ也可在脑内分化成神经元和神经胶质细胞。由于ＭＳＣ自体取材简便, 不存在免疫排斥, 如果能将ＭＳＣ诱导分化成神经干细胞, 在脑内对神经干细胞进行原位诱导, 分化为多巴胺神经元 ;或者用药物促进ＭＳＣ在体内横向分化成神经元, 取代异体脑组织、胚胎干细胞、神经干细胞移植, 则更容易应用于临床。在未来的日子里, 随着对干细胞研究的逐步深入, ＰＤ的治疗也将进入一个全新的领域。
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