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基因疗法能否改变帕金森病患者的命运?
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55岁的Nathan Klein是一位电视制片人, 8月 18日, 他在纽约长老会医院接受了一项特殊的手术治疗。主治医师 Kaplitt 在 Klein 的颅骨表面钻开了一个洞, 为将要进行的这项宏伟试验奏响了序曲 ;然后, Kaplitt 把 35亿个病毒粒子注入到 Klein 的大脑内, 这些病毒粒子每一个都携带有一个正常的健康基因。按照试验设想, 这些进入脑部的病毒粒子将会帮助 Klein 缓解因帕金森病引起的一些异常症状, 如震颤、步态不稳等。
基因疗法靶向GAD
尽管基因疗法命运多舛, 但美国食品药品管理局 (FDA)最近还是批准了对 12名重症帕金森病患者施以基因疗法的试验。 Klein 则成为第一个接受此类疗法的人。
目前约有 150万美国人患有帕金森病, 震颤是该病的主要特点。药物可以在一段时间内帮助患者控制异常动作。临床上最常用的药物是左旋多巴, 它可在体内转化成多巴胺。但所有的药物都有其副作用。拿 Klein 来说, 他身患帕金森病 10年之久, 曾尝试过 8～ 10种药物, 这些药物在发挥治疗作用的同时也使 Klein 饱受便秘、体重增加、失眠、口干及疲劳这些副作用之苦。也有的患者因服用左旋多巴而患上新的运动障碍症。而且一段时间后, 这些药物对某些患者开始不再有效。用手术的方法来“摧毁”脑中引发震颤的部位有一定疗效, 但同时也有风险。而移植胚胎细胞并不是对所有患者都有效, 对一些患者来说, 可能会导致更严重的运动失调。
Kaplitt 是Weill Cornell医学中心的一名助理教授, 也是纽约长老会医院的立体定向及功能神经科室的负责人。奥克兰大学的分子医学教授 During 与 Kaplitt 有着 10多年的合作关系。他们怀疑多巴胺不是基因疗法最好的靶标, 因为目前大多数病人已服用过多巴胺多年, 可能早已对其有了耐药性。因此他们决定为大脑“供应”一种基因, 这种基因可以使脑中过分活跃的部分──丘脑核中的细胞产生一种不同的神经递质, 这种神经递质具有“平息”细胞自身及其他过度兴奋的脑区的作用。他们将目标锁定在谷氨酸脱羧酶 (GAD)上──一种可以帮助大脑产生神经递质γ -氨基丁酸 (GA-BA)的酶。在试验中, Kaplitt 和 During 选择了腺相关病毒 (AVV)作为病毒载体, 这种病毒在人体内不会致病。
目前这一试验处于Ⅰ期阶段, 主要是确定这种疗法的安全性而不是其疗效到底有多大。不过, 研究人员和受试者也会密切关注那些表明其有效性的迹象。 Kaplitt 说, 3个月后, 结果自然会很清楚。
但一些基因治疗和帕金森病研究领域的权威专家对此却表示担忧, 他们认为这次基因疗法试验事先并未在猴子身上证明其有效性和安全性, 因此很可能会对患者有危险 :病毒可能会在脑内大量复制、扩散, 或是经过基因治疗的细胞产生了大量的外来蛋白质, 这些蛋白可能会抑制脑细胞的正常功能。西奈山医学院神经科的负责人Walter Olanow称之为“一次疯狂的试验”。
部分专家对试验提出质疑
去年 10月的《科学》杂志曾报道, 在对患有类似帕金森病的小鼠进行的实验中, 基因疗法在某种程度上显示出对所有实验鼠均有益处, 而且有近一半的实验鼠症状获得了明显改善。
而 Kaplitt 和 During 也对猴子进行了实验, 但他们拒绝透露实验结果。
从 19 9 9年开始, 许多研究人员就对基因疗法产生诸多疑问。当时, 一个十多岁的男孩Jesse Gelsinger在宾夕法尼亚大学死于基因疗法的临床试验中。而去年 10月, 有报道称, 法国几名曾成功接受了基因疗法治疗的患有重度先天性综合型免疫缺陷的“气泡儿童”被怀疑患上白血病。
因此, 部分专家指出, 对帕金森病患者施行基因疗法并不可取, 因为帕金森病患者本来是可以在脑内植入神经电刺激器的。Olanow医生说, 病人根本不必冒险在脑内植入病毒, 因为其后果不可预料──如果对大脑抑制太多, 反倒会引发病人狂躁行为的发生, 并最终会使病人死亡。专家们指出, 一旦病毒进入脑内, 就再也没有办法把它们弄出来或处理掉。但 Kaplitt 指出, 此次试验只限于那些不喜欢在脑内植入器械的患者。
圣地亚哥索尔克学院从事基因疗法研究的ＩｎｄｅｒＶｅｒｍａ博士说, 此次试验另一个潜在的危险是病毒可以扩散到脑内的其他区域, 对该部位组织造成破坏。罗切斯特内科及口腔医学院的老龄化和发育生物学家ＨｏｗａｒｄＦｅｄｅｒｏｆｆ说, 动物实验已经表明病毒可通过神经传播, 他个人认为应密切注意任何不良事件的发生。
Ｖｅｒｍａ说, 即使病毒不在脑内传播, 它也会引发机体的免疫反应, 患者脑部有可能会出现炎症或水肿, 也许还会失掉某些神经元。但 Kaplitt 反驳说, 动物实验中并没有出现任何不良反应, 也没有任何迹象表明实验动物脑内神经递质过剩。
哈佛大学的神经科学系教授ＯｌｅＩｓａｃｓｏｎ称, 虽然他不相信通过基因疗法仅仅改变一种简单的酶就能从根本上改变一种神经细胞的特性, 但他认为这是一次大胆的尝试。Ｆｅｄｅｒｏｆｆ则说 :“作为一名严谨的研究者, 我很希望看到可以证明这种疗法有效性及安全性的灵长类动物实验数据。一项不严谨、走入歧途的试验会让基因疗法的研究倒退很多年。”
不过, 患者 Klein 却不以为然。他的病正日益恶化, 也“见识”过治疗药物让人难以忍受的副作用, 而他并不喜欢大脑里装有一个“硬东西”(神经电刺激器 )。当医生向他讲述这个试验计划时, 他立即表示愿意参与。 Klein 在手术前的采访中说, 他对这次手术潜在的风险已有心理准备。他说 :“不管怎样, 我都希望手术会有一定的作用, 让我的症状可以比以前缓解10%、50%或更多。我知道我是第一个接受试验的患者, 我愿意成为他们的‘猴子’。”
对欧洲以至全球的医学家来说, 基因疗法试验经历的波折可能是去年最难以忘怀的事件之一, 而这次以基因疗法治疗帕金森病能否获得成功, 人们拭目以待 !
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