抗帕金森病新药——托卡朋与恩他卡朋

[第1楼 PID2256] 2007-09-02 21:03 kjhuu 写道:

抗帕金森病新药——托卡朋与恩他卡朋

. 　　【摘要】儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂作为新一代抗帕金森病（PD）药物，近年来用于临床的包括在脑内及周围血中起作用的托卡朋（tolcapone）、在血中起作用的恩他卡朋（entacapone）等。这类药物通过抑制COMT酶阻止左旋多巴转变为3-0-甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡朋和恩他卡朋作为抗PD药物于1998年通过美国FDA。托卡朋主要副作用是损害肝脏，恩他卡朋副作用少，对肝脏无损害。上述两种药物在国内已试用于少数PD患者并取得较好的效果。
【关键词】 帕金森病（PD） 治疗 托卡朋（tolcapone） 恩他卡朋（entacapone）

众所周知，复方左旋多巴是治疗帕金森病（PD）最有效的药物，被称为“金标准”。 但是应用左旋多巴治疗3~5年后，大多数患者出现诸如疗效减退、开－关现象、异动症等副作用，简称“长期综合征”。不良反应的确切机制尚不明确，可能由于疾病本身的发展或由于长期左旋多巴治疗后激发了突触后机制（postsynaptic mechanisms）所致。当前应用左旋多巴治疗PD最主要障碍是疗效波动；尽管应用多巴胺激动剂确实能改善症状，提高患者的生活质量，但也存在一些副作用。已知左旋多巴在外周分解代谢有两种重要的酶：一是使左旋多巴脱羧转变为DA的脱羧酶；应用脱羧酶抑制剂（如苄丝肼、卡比多巴）可阻止其脱羧降解，从而使左旋多巴的临床用量减少80%；二是在COMT(catechol-O-methyl-transferase)酶作用下左旋多巴甲基化，转化为3-0-甲基多巴(3-OMD), 而3-OMD则不能转化为DA，故左旋多巴被降解而失去作用。所以，COMT抑制剂将成为继左旋多巴之后新一代抗PD药物。已知托卡朋和恩他卡朋是两种治疗PD有效的COMT抑制剂（COMTI）。
一、 COMT抑制剂的作用机制
尽管长期应用左旋多巴产生“长期综合征”的机制尚未完全明了，有人认为剂末现象、开－关现象，至少部分因素与血浆左旋多巴浓度波动可能有关。因此，人们试图通过控制稳定地注入左旋多巴、控制其释放的方式来稳定血浆中左旋多巴的水平，以减少治疗反应的波动，但在许多患者中未能解决；也有人认为运动波动是由于多巴胺（DA）能系统的过度刺激所致。PD患者经左旋多巴长时间治疗后，治疗的时间窗变得很窄，在波动严重的患者，使“开”的左旋多巴剂量与产生运动障碍的剂量很接近。试验证明，波动性治疗可导致苍白球中下游突触后肽的变化（downstream postsynaptic peptide changes），而长期稳定左旋多巴输注者则未见改变。这种周期波动疗法接近于PD现实的替代疗法。
Dingemanse J（2000）报道，口服的左旋多巴被芳香的氨基的酸的脱羧酶脱羧和COMT脱羧酶在外周血中广泛地代谢，只有应用剂量的1% 能够到大脑；而血中90%的左旋多巴被 COMT 转化为无治疗作用的3-OMD。COMTI是通过抑制COMT酶阻止左旋多巴甲基化而减少3-OMD生成，增加左旋多巴的可利用度。已知3-OMD可与左旋多巴竞争入脑，而3-OMD减少可增加左旋多巴入脑。服用复方左旋多巴的同时加服COMTI能进一步降低左旋多巴在外周的分解代谢，使更多的左旋多巴进入中枢，也增加脑内左旋多巴的利用度。在脑内DA的最终失活主要取决于单胺氧化酶（MAO）和COMT。通过COMTI抑制脑内DA的甲基化，从而阻止其降解，使脑内的DA增加，提高其利用度。COMTI在中枢还可降低尾状核、豆状核内的DA分解代谢。
Lee MS等（2002）对伴有运动波动的PD患者进行COMT的基因型与恩他卡朋有效性研究。在不同 COMT 遗传型的患者之间的运动障碍的频率或严重性无重要差别。认为COMT 遗传型在判定恩他卡朋应用的有效性方面似乎是一个次要的因素。Tai CH等（2002）作了COMT的基因型研究，COMT 活动在遗传上是多态的，低活动个体 的COMT遗传型有热稳定（thermolabile）COMT蛋白质；研究提示亚洲人这种遗传型通常比在白种人少一些。在 COMT 活动的差别可以决定个体对左旋多巴的反应和PD灵敏度方面导致人种的差别。我们在台湾最近研究发现COMTL等位基因能与MAOB基因交互作用增加PD的出现。为了理解这个抗PD药物的新种类，我们研究其基本的性质、药理学和临床效果；在不同人群中COMT 遗传多态性的频率分布和它的含意在病原学和药物反应。
COMTI通过改变血浆左旋多巴动力学，不增加左旋多巴血浆最大浓度（Cmax）或延长其半衰期，而增加其生物利用度，并减少左旋多巴高峰剂量出现的不良反应，而减少左旋多巴长期治疗后发生的症状波动。
二、临床研究
1 托卡朋 (3,4-dihydroxy-4-methyl-s-nitrobenzophenone，Tolcapone，Tasmar)：托卡朋在脑内及周围血中均起作用，口服吸收迅速，绝对生物利用度约为65％，其半衰期（T1/2）2～3h,由肝脏代谢，其药物动力学与剂量相关。当托卡朋达峰时对COMT的抑制80%，4小时后为70%，( 300 和500 mg/kg/ d)。托卡朋与左旋多巴联合应用，延长左旋多巴血浓度；延迟出现运动障碍的时间，增加“开”的时间。在重症PD患者中对单服复方左旋多巴组与同时加服托卡朋两组作了对照研究，加服托卡朋组临床症状有明显改善，并发现血浆和脑脊液中3-OMD浓度降低、左旋多巴的浓度明显增加，脑脊液中DA浓度明显增加。此实验发现，托卡朋临床效果与3-OMD浓度的降低有关，而与脑脊液中DA和左旋多巴的浓度无关。口服COMT抑制剂3-OMD浓度确实降低，但血浆3-OMD浓度降低不会产生直接的临床效果。
Roberts JW等（1993）为验证症状波动是否由于突触内多巴胺浓度波动所致，对10名伴有剂末现象的PD患者，口服复方左旋多巴（息宁）加服托卡朋（50～400mg），发现托卡朋能延长复方左旋多巴抗PD疗效的67%(P<0.05) ，不出现左旋多巴的高峰剂量反应（如严重的运动障碍），延长其半衰期，提高左旋多巴的效果；Davis TL等（1995）对10名PD患者进行随机的安慰剂对照研究，发现托卡朋增加血浆左旋多巴浓度、减少DA代谢产物高香草酸(HVA)，增加“开”时间，延迟运动障碍的出现。
托卡朋通过提高DA、去甲肾上腺素（NA）的生物利用度，可提高PD患者的认知功能。目前，尽管神经元投射与认知障碍的关系不明，但DA与调整认知功能可能有关。Gasparini M等（1997）通过对8名重症PD患者(7男1女,平均65岁)，托卡朋与左旋多巴并用，6月后测定其注意力、听口述的近记忆（auditory verbal short-term memory）、视空间回忆（visuo-spatial recall) 、结构行为 (constructional praxis) 、运动症状。发现患者服托卡朋6月后复查有改善，认知功能提高。推测其机理：COMT可灭活儿茶酚胺神经递质，如DA及去甲肾上腺素(NA)，其抑制剂并可快速、长期的降低内源性NA的分解，提高DA、NA的生物利用度。而DA和NA系统均参与注意力的控制，已知前者改变控制水平，后者起调整作用，并保持注意力、感觉辨别力和创造功能的连接。NA缺乏时将损害认知功能，如蓝斑损害后注意力、记忆、学习将出现障碍。网状结构NA的神经元和投射到纹状体并参与觉醒。有报道，PD患者注意力缺乏是由于上升性单胺通路的损害。所以，COMT抑制剂通过提高DA、NA的生物利用度，可提高PD患者的认知功能。
托卡朋有利于克服剂末现象。Myllyla VV等（1997）为评价托卡朋对伴有剂末现象的PD患者的效果，采取双盲、随机与安慰剂对照控制研究，托卡朋治疗组为伴剂末现象的PD患者154名，年龄均≥40岁； 安慰剂组37名，为了增加试验的真实性，使尿色保持一致的鲜黄尿，在安慰剂中加入核黄素。试验结果表明，服复方左旋多巴加服不同剂量的托卡朋治疗 6周后，增加“开”的时间、减少“关”时间，以 200mg组较好；同时左旋多巴减量与不减量的患者组比较，前者增加“开”时间、减少“关”时间。在Myllyla VV等研究中100例出现副作用，其中安慰剂组23例，托卡朋组77例（50mg组25例，200mg组30例，400mg组22例）。严重的副作用5例(4例发生在托卡朋200mg组，另组1例)；在200mg组2例因不良反应（精神错乱、幻觉）停药而住院，认为很可能与托卡朋有关。某些病例因不良反应而退出该研究：其中安慰剂组3例(皮疹、肌张力失常、恶心)；托卡朋50mg组2例因惊恐反应（panic reaction）、攻击反应(aggressive reaction)并加重帕金森症状；200mg组1例因前列腺肥大；400mg组3例（有苍白、腹痛、恶心、呕吐、幻视）。在4组中停药退出率相近，安慰剂组与托卡朋组的耐受性，调查者综合评估（Inverstigator's Global Assessment, IGA）无显著差异。认为最常见的副作用系由左旋多巴所致。只有运动障碍、恶心、肌肉痛性痉挛到第6周，在托卡朋组比安慰剂组中更常见。托卡朋对异动症和肌肉痉挛的影响。异动症加重在安慰剂组13%；托卡朋3组中分别为20%、19%、15%。肌肉痉挛是肌张力异常的表现，肌肉痉挛在安慰剂组中2/42例（4.8%）发生，在托卡朋3组中分别为11/37例（30％）、11/38例（29％）、14/37例（38％）。
Limousin P等（1995）对10名PD患者进行了与安慰剂双盲对照研究，在服美多巴的同时分别加用托卡朋 200mg、400mg，“开”时间分别平均增加61.7min和72.2 min。认为其临床效果是由于托卡朋增加了左旋多巴血浆生物利用度、延长其半衰期，且易于耐受。对左旋多巴治疗反应波动严重的PD患者，应用托卡朋是安全有效的辅助药物。其副作用有恶呕、肝脏损害、精神错乱（confusion）、幻觉、焦虑不安、静坐不能、异动症、肌肉痛性痉挛、肌张力失常、晕厥、低血压等。同年Davis TL等为了验证托卡朋的安全及效果，对服用丙炔苯丙胺（Selegiline）和复方左旋多巴的PD患者采取随机对照试验，加服4种不同剂量（50mg～800mg）的托卡朋，常见的副作用是恶心，未见心血管不良反应。应用托卡朋治疗的患者，对其生命体征、实验室化验及心电图无影响，任何剂量均能耐受，只有高剂量时有轻微胃肠道副反应。用托卡朋治疗在某种程度上可使左旋多巴副作用加重，可及时调整左旋多巴剂量来减轻其副作用，不会因左旋多巴的减量而影响疗效。减少左旋多巴用量被视为托卡朋增强左旋多巴效果的标志。
路透社华盛顿1998年11月16日报道：使用托卡朋 (Tasmar)PD患者中有3名死于急性肝病，美国FDA已向医生发函说明；霍夫曼－拉罗什公司生产者说，服用托卡朋的人发生肝受损的可能性是一般人群的10～100倍，并说在其它药物治疗无效时选用本剂治疗。
2 恩他卡朋（entacapone, Comtan，ENT）：恩他卡朋在外周血与脑内对COMT的抑制作用与剂量有关，小剂量恩他卡朋只在外周血中选择性抑制COMT酶，对COMT有抑制作用为可逆的。恩他卡朋吸收迅速，tmax 约为45min，半衰期较托卡朋为短，其达峰时对COMT的抑制为60%，4小时后为10%。左旋多巴Cmax不变，服用恩他卡朋2h后对COMT的抑制为40%~65%；延长左旋多巴的 t1/2 达75%；应用恩他卡朋30mg/kg时，使肝脏的COMT活性几乎100%被抑制；应用恩他卡朋 10mg/kg时，使脑、肝内80%的COMT受抑制；应用2.5mg和5mg/kg时产生不同的抑制作用, 肝内80％、脑内10％～30％。Kaakkole 和Wurtmon (1992,1993)曾指出，用恩他卡朋30mg/kg可降低纹状体高香草酸(HVA) 水平，而不是10mg/kg。认为恩他卡朋在低剂量为外周的COMTI。恩他卡朋于1998年在美国上市，每片0.2g。每次服用左旋多巴（无论剂量大小）时加服恩他卡朋0.2g，日极量10片。
Poewe WH等（2002）对301例已有运动波动的PD患者应用恩他卡朋 ( 200mg ) 或安慰剂在一平行随机、双盲研究中，伴左旋多巴（CR）治疗24 周，在停用恩他卡朋2周进行随访。记录其“开”与“关”的时间，用统一帕金森评分表 (UPDRS )，调整左旋多巴剂量，询问不良事件、主要症状、ECG检查和实验室检测。结果发现恩他卡朋组全部患者比安慰剂组在生活日记和UPDRS运动的评分方面有显著地改善 ( P < 0.05 )；运动波动患者的 “开”期增加 ( 1.7 h ) ，而“关”期减少( 1.5 h ) ，恩他卡朋组比与安慰剂组的改善更显著（P< 0.05 ）；而恩他卡朋组每日左旋多巴剂量被减少54 mg，安慰剂组增加了27mg ( P < 0.05 )。在恩他卡朋停药后而失去上述作用。恩他卡朋的作用在使用控释和标准的左旋多巴患者之间的比较，增加了异动症 (恩他卡朋34%, 安慰剂 26%) 并伴恶心 (分别为10 %与 5%), 大多在治疗开始以后立即发生, 通常可减少左旋多巴剂量；很少有严重的腹泻(恩他卡朋 8%, 安慰剂 4%)。在重要症状、ECG 或实验室检查结果方面没有差别。认为恩他卡朋是左旋多巴的一个有效而安全的扩展剂和增强剂，对PD患者可增进左旋多巴的疗效。
恩他卡朋三期临床实验，恩他卡朋组603例PD患者，安慰剂组400例。每日“开”的时间增加1.5小时，而“关”的时间相应地减少；除左旋多巴所致的DA能副作用外，最常见的不良反应为头痛、腹泻、腹痛，不良事件发生率> 5%；ECG和实验室检查无异常发现；与丙咪嗪、吗氯贝胺、司来吉兰或DA能激动剂，无药物相互作用。其副作用包括伴随左旋多巴峰剂量的异动症恶化、低血压、便秘和尿变色，不需要监测肝功能。Myllyl? VV等（2001）对326例PD患者应用恩他卡朋做双盲对照随机实验，进行12个月的安全性研究。由于不良反应而中断者，在恩他卡朋组14%，安慰剂组11%；因DA能作用增强，异动症（dyskinesias）作为不良事件在恩他卡朋组比安慰剂组更常见；口干、尿潴留、便秘等非DA能作用不良事件，在恩他卡朋组更常见；恩他卡朋对肝酶、ECG和实验室指标无影响。恩他卡朋组使左旋多巴的作用增强Cheryl Waters等认为托卡朋和恩他卡朋均可使应用左旋多巴治疗患者的DA能副作用增加，包括异动症，恶心和幻觉。这些副作用通过减少左旋多巴剂量容易得到控制。必须明确是通过调整左旋多巴用量，而不是调整COMTI用量来控制诸如异动症等DA能副作用。Lieberman等认为出现幻觉是非常麻烦的问题，它可能是出现早期痴呆的反映。从治疗的角度，对这种患者应该依次停用金刚烷胺、司来吉兰及抗胆碱能药物，因这些药物导致幻觉、损害认知功能的作用较强，而且它们仅有中等度的抗PD作用；进一步可停用DA能受体激动剂；最后是减少左旋多巴用量，应找到既有益于运动而又不出现精神方面的副作用这一折中点。目前已广泛应用于PD治疗。Factor SA等（2001）伴有波动的PD)患者比较托卡朋和恩他卡朋的长期耐受性和疗效。认为耐受性两者是一样的，对运动症状的改善前者有更强和更长的作用；当对晚期的 PD患者选择适当的治疗时，应严格监测托卡朋的血药浓度，特是肝损损害，需要承担一定风险。Ventura等对啮齿类动物使用大剂量托卡朋和恩他卡朋（400~600mg/kg）进行毒性研究显示，托卡朋可导致肝功能衰竭及死亡，恩他卡朋则不会。前期研究提示肝损害与托卡朋导致氧化磷酸化的去耦联相关，可能因托卡朋亲脂性更强，能更多的进入并破坏线粒体。Onofrj M等（2001）对40例严重的PD患者从服托卡朋作为左旋多巴的辅助治疗转换为恩他卡朋，发现左旋多巴的剂量明显减少，“开时间”分别增加15%和8%，“关时间”分别减少16%与7%。这是首次报道这两种药物转换和副作用的发生率，表明使用托卡朋出现肝酶升高者改用恩他卡朋的安全性，其它不良反应类似。

[第2楼 PID2256] 2012-08-20 19:27 Robot :

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