帕金森病的遗传学研究进展

[第1楼 PID1120] 2007-07-24 23:11 强子 写道:

帕金森病的遗传学研究进展

　帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的神经变性病，以静止性震颤、肌强直和运动迟缓为临床特征，多见于50岁以后的中老年人。其病理特征为中脑黑质多巴胺神经元选择性的变性缺失。在残留的多巴胺神经元中，一种嗜酸性包涵体——Lewy体的存在是PD重要的特征性的病理诊断指标。PD的病因至今不明。许多年来研究的焦点集中在内外源性神经毒素在其发病中所起的作用。但是，近年来研究显示遗传因素也与其发病有关。我们就有关PD的病例对照研究、双生子研究、家系研究和遗传易感性的研究进展作一综述。

1　病例对照研究

　　新近进行的病例对照研究表明，在PD亲属中PD的患病率增高，6%～30%的PD患者其一级或二级亲属患病，用配偶或年龄配对的社区人员作为对照的研究表明，其相对危险度增加2～14倍。Marder等［1］进行的以社区人群为基础的研究表明，PD患者一级亲属患病的相对危险度是2.3。这一结论较可靠。因为其他研究多来自运动疾病诊治中心，易导致偏倚。PD亲属患PD的危险性似乎随着家族中患病人数的增加而增加，这是多因子疾病的一个特征［2］。据以上研究，估计PD患者一级亲属患PD的相对危险度在2～3之间，与Alzheimer's病相似。

2　双生子研究

早期的双生子研究显示，单卵双生子患PD的一致率较低，由此对遗传因素在PD发病中的作用提出质疑。但是，PET的应用改变了这种观点。PET可以在临床症状出现之前对黑质纹状体多巴胺系统的功能状态进行检测。与单靠临床检测来判断双生子患病一致率相比，应用PET进行的双生子研究显示出较高的患病一致率。最近一项包括30多对双生子的研究显示［3］，按照PET标准，单卵双生子和异卵双生子发生多巴胺功能障碍的一致率有显著差异，提示遗传因素在这些病例中起一定作用。对同一组患者采用荧光多巴PET扫描显示，在尚未出现临床症状的多病例PD家族的亲属中黑质功能障碍的发生率较高，提示该病的遗传特征可能被较低的临床外显率所掩盖
3　家系研究

国内外均有家族性PD的报道。我国正式报道的PD家系有10多个，从其报道的家系图谱分析，支持常染色体显性遗传，但外显率较低。应当明确家族性PD是用来描述与典型PD临床特征相似的一系列疾病。有些家族病例符合PD的所有诊断标准，但有些家族病例的临床特征是不典型的，甚至不符合PD的诊断标准。后者是首先在日本报道的呈常染色体隐性遗传的少年型PD(AR-JP)，以及迅速出现PD和痴呆的命名为桥脑-苍白球-黑质变性的一个家系。在这两个家系的病例中，黑质变性并不伴随Lewy体的形成。明确这些家系遗传缺陷的原因对了解黑质变性的分子机理有重要价值，因为临床和病理改变的差异并不能排除其发病机理有共同之处。显然，研究那些与散发性PD临床和病理改变相似的家系对揭示散发性PD的病因更有价值。

　　3.1　与第4号染色体相连锁的PD(PARK1)　1996年Polymeropoulos等［5］对1个大的呈常染色体显性遗传的意大利PD家系进行研究，应用微卫星连锁技术将其致病基因定位在4q21-q23。这一家系有典型的PD临床特征，只是发病年龄相对较早(平均46岁，散发性PD约为59.7岁)，从发病到死亡的时间短，患者中出现痴呆的多。病理改变有黑质神经元变性，脑干神经核有Lewy体形成。继之，对这一PD家系和3个希腊籍呈常染色体显性遗传的早发性PD家系的进一步研究发现，这些PD患者在位于4q21-q23区间的α-synuclein基因均有一个点突变(G209A)，这一突变导致α-synuclein蛋白发生一个氨基酸的转换(Ala53Thr)，破坏了α螺旋，导致蛋白沉积［6］。根据目前发表的单倍型资料尚不能肯定这一突变在所有这些PD家系中存在相同的遗传背景。但是，结合历史的发展，由于意大利南部和希腊西部毗邻，这些PD家系存在一个共同的基因突变是可能的，最近Kruger等［7］对德国一个小的PD家系的研究发现α-synuclein基因的另一个突变(Ala39Pro)，进一步支持该基因突变可能直接参与某些家族性PD的发病。

4　散发性PD遗传易感性的研究

没有明确家族史的散发性PD并不符合孟德尔遗传方式。但是，其一级亲属患病的相对危险度是对照组的2～3倍［1，2］。因此，推测遗传易感性与内外源性毒素的相互作用是导致其发病的原因。

遗传和环境因素相互作用的机理可能与解毒酶基因缺陷有关。研究这些解毒酶基因变异与散发性PD易感性的关系是国外PD研究的一个热点。过去，研究的焦点集中在异哇胍4-羟化酶。初期的研究表明，该酶基因(CYP2D6)的特定突变(CYP2D6B)可能导致PD易感性的增高。陈彪［15］报道CYP2D6L突变基因频率在PD患者显著增高，若合并谷胱甘肽转移酶基因缺乏的突变个体，其患PD的危险性增加14倍。陶恩祥等［16］也有类似发现。但是国外最近的一系列研究以及Lo等［17］对台湾人和Ho等［18］对香港人的研究却并未证实这一点，因此，这一发现尚不具有结论性，可能与不同种族的遗传异质性有关。

　　PD其它的易感基因包括多巴胺转运载体、多巴胺受体和N-甲基转移酶等。但是已有的研究结果大多缺乏可重复性。其原因可能为抽样误差造成的假阳性结果、或是样本量相对较小、或是遗传异质性、或是疾病异质性所致，对此尚需多中心大样本的研究才能得出定论。

5　结语

目前已有足够的证据表明，遗传因素至少在一些PD患者的发病中起着重要的作用，只有一小部分呈常染色体显性遗传的家族性PD与α-synuclein基因突变有关，或者与尚未明确的位于第2号染色体的基因突变有关。与Parkin基因突变有关的是一种呈常染色体隐性遗传的少年型PD综合征。对α-synuclein和Parkin基因的进一步分析将为研究黑质变性和Lewy体形成的分子机理提供重要线索，但要真正揭开PD的病因尚有一段过程。

[第2楼 PID1120] 2012-08-20 19:27 Robot :

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