多巴胺受体激动剂治疗帕金森病2

[第1楼 PID864] 2007-06-09 22:23 阿宝 写道:

多巴胺受体激动剂治疗帕金森病2

多巴胺受体激动剂治疗帕金森病2

3.2 甲磺酸培高利特

同义名协良行， 硫丙麦角林 ， Pergolide ， Celance ， Permax 。 为半合成的麦角碱类 DA 受体激动剂， 对突触后 D 2 、D 1 受体均有直接刺激作用。 其半减期为 15-42h ，有效作用时间 4-6h 。作为 DA 受体激动剂治疗 PD 国外始于 80 年代，口服该药的生物利用率尚不太确切， 主要排泄途径是经肾脏， 90% 的硫丙麦角林与血浆蛋白结合， 5% 随呼出的 CO2 排出。已经发现至少 10 种代谢产物，包括 N- 去丙基硫麦角林、硫氧麦角林、 磺基 硫丙麦角林等。在动物中，发现后两者为 DA 的激动剂。其他的代谢产物的药理学效应尚未清楚。 动物实验表明它没有专一靶器官的毒性（ Francis PC 等， 1994 ）。单独用 治疗早期 PD 可取得较好的效果，对中、晚期 PD 患者大多作者主张与左旋多巴合用。服用硫丙麦角林的患者可以允许左旋多巴的日剂量减少 5%-30% 。一般用硫丙麦角林的患者可以维持原状或处于比基线更好的临床状态。台北 Shan DE （ 1995 ）报道 20 例 PD 为克服波动现象用协良行取得较好的疗效，平均剂量为 2.89mg/d 。说明中国人也能耐受较大的平均日剂量。

　　临床疗效对比研究的结果表明， 其 疗效 优于溴隐亭、麦角乙脲 ，耐受性也较好，副反应稍轻微。本品对 D 2 、 D 1 受体的亲和力比阿扑吗啡及溴隐亭更强。在 新治疗的患者 18/62 例（29%），最初的改善可维持＞3 年。3 个试验表明，硫丙麦角林无论单独或与 L-多巴合用对 PD 都有效，并发现对溴隐亭治疗无效者，改用硫丙麦角林治疗 5 年后仍有效。更换受体激动剂改善 PD 症状，也存在个体化的差异。

　　 　　对 L-多巴疗效不佳的晚期 PD 患者，用硫丙麦角林组（n=56）73% 有改善，麦角乙脲组（n=63） 59% 有改善，平均剂量分别为 2.5mg/d 和 2.6mg/d ，其疗效优于麦角乙脲（见图 1）。在长期研究中，151/314 例（ 48% ）患者联合使用硫丙麦角林＋ L- 多巴长达 3 年， 137 例（ 43.6% ）达 4 年，在这些患者能维持最初的改善， 平均日剂量为 2.4 mg (0.75mg-5mg/d) 。初始剂量为 0.05mg/d ，其后在 5-7 周内逐渐增加至 0.25mg ， 3/d ，日极量应＜ 5mg /d 。 2 组的副作用无显著差异，以恶心、幻觉、多动（激活 D 1 受体）常见。 单用硫丙麦角林治疗 PD 有效，与左旋多巴制剂合用可减少左旋多巴的剂量和减轻患者的症状波动。由于 硫丙麦角林 的血浆半衰期长，对顽固性症状波动的 PD 患者，在应用其它 DA 受体激动剂无效者，用本品可得以改善。取得同样疗效时 1mg 硫丙麦角林 约相当于 10mg 溴隐亭。副作用与溴隐亭、 麦角乙脲 类似。长期（ 3-4年）应用硫丙麦角林治疗，随突触后DA受体下调（Down regulation），其疗效可能减退。对中、重度PD患者与左旋多巴类合用也有较好的效果。
图 1 硫丙麦角林组与麦角乙脲组疗效对比

　　剂量与用法：国外推荐 剂量为1mg， 3/d， 日极量为5mg。我们应用 硫丙麦角林治疗31例PD 的体会： 起始剂量为25μg/次，1-2/d，每5日为一时间阶梯，增量25μg/d，维持剂量500μg-750μg/d，加量应酌情慎重。用量最大的1例为3mg/d，连续应用3mon效果显著，无明显不良反应 。不良反应：①消化道症状，恶心、便秘、腹泻、消化不良；②神经症状，如晕厥、嗜睡、失眠或运动障碍；③其它少见情况，如肢体水肿、贫血、白细胞或血小板减少、肌痛、关节痛。④药物过量：该事件属于偶见。可引起呕吐、低血压、忧虑、幻觉、不自主运动和感觉异常、心悸、低血压、和室性期前收缩等，其生命体征可正常。当按标准剂量用药36小时后可消失。

3.3 卡麦角林

同义名 Carbergoline 。它是最新合成的长效麦角碱类选择性 D 2 受体激动剂，其半衰期在 60 h 以上或更长， 每日只需服药 1 次，平均剂量为 2.8mg/d (2-6mg/d) 。该药已在临床试用，与左旋多巴制剂合用时可减少多巴的用量、减轻运动症状的波动和“关”期的肌张力障碍。 Rinne UK （ 1997 ）报道卡麦角林临床应用的情况，随机将 PD 患者用卡麦角林 (0.25mg -4mg/d) 或复方左旋多巴 (100 - 600)mg/d 达到最佳或最大耐受量。运动残疾比基础分减少 30% 以上的 (UPDRS FIII) 作为临床改善的指征，若改善未达到 30% ，将在开放基础上增加复方左旋多巴。卡麦角林组 208 名患者，有 175 名 保持 在本研究组 1 年，平均剂量 2.8mg/d ；左旋多巴组 205 名患者 1 年以后 176 名仍然在本研究组，平均剂量 4.68mg/d 。需要增加复方左旋多巴的患者比例，在卡麦角林组从 6 个月的 18% 增加到 1 年时的 38% ，对左旋多巴组从 6 个月的 10%(p=0.05) 至 1 年时的 18%(p<0.01) 。患者的比率表明，两组间的临床改善无显著差异。该研究结果表明：患者用卡麦角林治疗达 1 年比用左旋多巴单一治疗的患者，从比率上看，效果稍差。 60% 以上 PD 新患者单用卡麦角林治疗达到 1 年。需用复方左旋多巴的患者，联合应用取得类似于单独应用左旋多巴的效果，但左旋多巴用量减少。 2 组不良反应的发生率和严重性类似。 　

3.4 麦角类其它DA受体激动剂 ：

包括氢麦角碱（又名 Hydergine, 喜得镇）、 特麦角脲 （ 又名 Terguride ， TER ）、 美舒麦角 （ 又名 Mesulergine ， CU 32-085 ， 8 alpha- aminoergoline ）、麦角腈（又名 Lergotrie ）、 α - 二氢麦角隐亭（又名 克瑞帕， Cripar ， α -dihydroergokryptine mesylate ， ALMIRID ， DHEC ）、 麦角乙脲（ 又名 Lisuride ， Dopergin ）。 　

( Lieberman AN (1987) 曾对溴隐亭、麦角腈、麦角乙尿、协良行和美舒麦角 5 种 DA 激动剂在 278 例 PD 患者应用中进行评价。认为增加 DA 激动剂使大多数 PD 患者病情得以改善，大部分患者的改善至少维持 2 年。不良反应：有精神改变、运动障碍、直立性低血压和恶心、呕吐。当激动剂减量或中止后不良反应都是可逆的。作为一组激动剂总体效果类似，但某一患者常反映某个激动剂比其它的更好些。这类激动剂与左旋多巴联合应用，对尚未出现运动障碍或日间运动波动的早期 PD 患者效果更好。该作者于 1988 年在 PD 治疗中比较过协良行和麦角腈的效果，未评出优劣。此外， 麦角类 DA 受体激动剂多有引起 胸膜 - 肺纤维化的报道， 可能因其具有半抗原作用而引起免疫反应有关。
　　
3.5 非麦角类 D 2 受体激动剂 ： 包括吡贝地尔、普拉克索、罗平尼洛、阿扑吗啡、 N-丙基去甲阿扑啡等。

3.5.1 吡贝地尔

同义名 p iribedil ， Trastal SR ，泰舒达， ET-495 。 为非麦角类合成的 DA 受体激动剂 ，对 D 2 、 D 3 受体有激动作用。 在黑质纹状体直接刺激突触后 D 2 受体，并刺激中脑、皮质和 边缘系统（ limbic system ） 和伏隔核 的 D 3 受体。胃肠吸收快，口服后 1h 达血浆峰值浓度，血药浓度下降呈双相，半衰期为 1.7 和 6.9h 。主要代谢产物为单羟基和双羟基衍生物，其代谢产物的 68% 由尿中、 25% 由胆汁排泄。 吡贝地尔 24h 约 50% 、 48h 全部被清除。其缓 释剂可减轻血药浓度波动，单独应用或与左旋多巴制剂合用均可减轻 PD 的症状。此外， Truelle JL 等（ 1997 ）研究已证明该药可作用于血管，提高周围血管灌流率；作用于新皮质、新边缘叶、漏斗结节以及黑质纹状体环路的 DA 能受体，能诱发觉醒脑电图，改善情绪和 PD 症状，尤其对震颤的改善显著。法国巴黎多中心研究（ J. Neuril.1992 ， 239[Suppl 1]: S28-34 ），对 90 例 PD 患者（平均年龄 63.1 岁，平均病程 2.1 年）单独应用吡贝地尔，至 3 个月末时平均剂量 (207 ± 6.4)mg/d ，显示对运动减少、震颤和肌强直的改善率分别为 47% 、 41% 和 31% ；对 70% 应用左旋多巴制剂的患者病情控制不满意时，加用本剂对肌强直、静止性震颤和运动减少的改善率分别为 50% 、 30% 和 37% ，可显著地改善患者的抑郁情绪。对应用左旋多巴 剂量不足的 PD 患者，加用本剂后全面改善率为 33% ， 震颤 改善为 64% 。 单独应用有效量为 200mg/d ；与复方左旋多巴制剂合用， 维持剂量为 (150-200)mg/d 。但超过 3 50mg/d 并无益处， 与其它药物相互作用较少。不良反应：胃肠反应（约 1/3 ）：恶心、呕吐，幻觉（ 7/15 例），在退出试验的 23 例（ 20% ）中，不能耐受 10 例，不能耐受且无效者 5 例。对本剂过敏、循环性虚脱、急性心肌梗死者禁用。原则上初始剂量为 25 mg/d ，每周增加 25 mg ，直至适宜剂量。缓释片每片 50mg ，每盒 15 片。

3.5.2 普拉克索

　　同义名米拉帕， Mirapex ，Pramipexole ， PPX 。为 新近合成的 非麦角类 DA 受体激动剂，其化学名为 2- 氨基 -4,5,6,7- 四氢 -6 - 丙基氨苯噻唑二盐酸盐， 对 D 3 受体较 D 2 、 D 4 受体更具亲和力，其受体亲和力排序依次为 D 3 ＞ D 2 ＞ D 4 ； 对 D 3 的亲和力是对 D 2 的 7 倍。普拉克索对 DA 受体的作用不同于麦角类 DA 能激动剂。其对 D 2 受体家族有其充分的自然活性，呈现高度选择性，对 DA 受体有更强的激动作用；对肾上腺素或 5-HT 能受体的作用很小。经临床研究证实，不但治疗 PD 具有较好的疗效，而且由于其对 D 3 的活性作用，对控制 PD 的精神并发症可能有益，可能为一种潜在的抗抑郁药物，单用或与经典抗抑郁药合用，对伴有抑郁的 PD 患者可能更为有益。 1997 年通过美国 FDA 。 可单独使用或与左旋多巴联合应用，二者可减少左旋多巴的剂量和副作用；减轻患者的抑郁症状；对神经元可能有抗氧化保护作用。口服后能快速完全地吸收， T max 为 2h ， t 1/2 约 8-12h ， 。其组织分布广泛，蛋白结合率低，约 15% ，绝对生物利用度达 90% 。 约 90 ％以原形经肾脏排出。男性清除率高于女性（约 30 ％），且随年龄增高而半衰期延长（ 40 ％）、清除率下降（ 30 ％）。因以原形由尿中排出，故与肾功能有关，肾功能不良者慎用，对 肝功能影响不大。日维持量 1.5-4.5mg ，分 3 次服，日极量 6mg 。主要不良反应，包括幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。片剂规格： 0.125mg 、 0.25mg 、 1.0mg 、 1.5mg 。 　
图 2 几种药物维持病情平均剂量的比较 　注：与左旋多巴合用时需要调整剂量

3.5.3 罗平尼洛：

同义名 ropinirole 。为新近合成的非麦角碱类 D 2 受体激动剂。早期患者单独应用本品可明显减轻症状，并可推迟使用左旋多巴的时间；可与左旋多巴制剂合用，并可减少 L- 多巴用量，尚可减轻或推迟由左旋多巴引起的运动障碍。常用量为4mg-10 mg/d 。本品的副作用很少，耐受良好。 Schrag AE 等（ 1998 ）报道应用 罗平尼洛 治疗的 1364 例 PD 患者的安全性，早期治疗，平均剂量 8.7mg/d ；辅助治疗 8.2mg/d 。常见副作用：有恶心、嗜睡、腿浮肿、腹痛、呕吐、消化不良和幻觉；在辅助治疗中，表现为运动障碍、恶心、幻觉和精神混乱。与安慰剂组相比，大多数副作用轻微，停药的发生率也类似。除幻觉外，出现副作用的机率随用药时间延长而减少，那怕是增加剂量。到目前为止尚未观察到 本剂有 麦角类 DA 激动剂特别相关的长期副作用。用 罗平尼洛 的患者发生运动障碍仅 1.2% ，而早期接受左旋多巴治疗平均超过 17 个月者，发生运动障碍占 11.2% 。心血管的指标或实验室资料，临床上均无重要变化。总之，有关罗平尼洛的长期安全性与效果，仍在临床继续研究。在国外属于正在推广应用的新的 DA 受体激动剂。

3.5.4 阿扑吗啡 （ apomorphine ）

　　阿扑吗啡为发现最早的 DA 受体激动剂之一。在 1970 年曾为了克服左旋多巴的副作用和疗效丧失的而被临床应用。然而，由于其副作用和给药的困难限制了它的使用。其结构与 DA 有类似之处，故能摹拟 DA 的作用治疗 PD 。皮下注射阿扑吗啡与口服左旋多巴制剂合用，可加强左旋多巴的疗效，并减少左旋多巴引起的副作用，但用本品必须皮下注射。 阿扑吗啡是治疗 PD 的广谱 DA 激动剂，对 D 1 、 D 2 及 D 3 受体具有强烈的激动作用。 故现今在欧洲多个国家仍用本品治疗晚期的 PD 。皮下一次性注射或用简易泵做皮下连续滴注阿扑吗啡，均可改善 PD 的运动不能、肌强直及静止性震颤。本品皮下注射后 10-25min 即可起效，一次性疗效可持续 20-60 min (90-120min) ，持续时间与剂量也有关。阿扑吗啡口服剂或肛栓剂疗效不可靠，也比皮下注射疗效差。 本品皮下注射最适用于：①解除严重的“关”期，以使患者迅速转为“开”期；②运动不能性危象 (akinetic crisis) ；③手术前后的治疗。 常见的副作用：包括恶心、呕吐、张大口打哈欠或直立性低血压 。本品皮下注射作用才可靠，为其缺点之一。在皮下注射阿扑吗啡前半小时，先口服外周 D 2 受体拮抗剂多潘力酮 50mg/ 次，以减轻副作用。精神方面的副作用比麦角碱类 DA 激动剂少见。有运动波动的 PD 患者定期皮下注射阿朴吗啡引起 有规律地 阴茎勃起。与报导的其它 DA 激动剂和左旋多巴引起的勃起现象，可能为同样的机制介导。阿朴吗啡引起 PD 患者勃起现象可能比以前想象更常见。应用阿朴吗啡的某些 PD 患者获得性功能改善，提示它在治疗阳痿方面可能有作用。

[第2楼 PID864] 2012-08-20 19:27 Robot :

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