王宇明教授谈慢性乙肝患者何时可以停药

[第1楼 PID4020] 2008-07-29 17:49 binlanfang 写道:

王宇明教授谈慢性乙肝患者何时可以停药

【编者按】《2008年新版亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》在亚太肝病年会上发布和解读，很重要一项是指南中明确了慢性乙肝抗病毒治疗的停药问题。

·新指南如何描述慢性乙肝的停药标准 ·乙肝治疗双达标才能长治久安
·干扰素和核苷类似物各有何优缺点？ ·在适用的乙肝患者上有没有区别？
·乙肝治疗过程中多久进行检测一次？ ·如何通过线路图来指导乙肝治疗
·停药复发患者如何选择药物和治疗时机 ·乙肝停药是一下子停还是逐渐减量？
·新指南中一线药物的选择有哪些变化？ ·王宇明教授对乙肝患者停药的建议



新指南明确慢性乙肝治疗的停药标准

　　主持人：今年4月的亚太区肝病年会和刚刚召开的沪港肝病会中，有一项很重要的内容就是《2008年新版亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》（以下简称“新指南”）的发布和解读，指南中明确了慢性乙肝抗病毒治疗的停药问题，请王教授先给我们介绍一下这个指南的地位，指南中关于乙肝治疗停药的具体建议是怎么写的。
　　王宇明：亚太区包括亚洲太平洋地区包括澳大利亚、新西兰等等，亚太地区在肝病方面是非常重要的，全世界绝大部分主要是乙肝患者集中在亚太地区，中国集中了全人口的四分之一到五分之一肝病患者，而且中国乙肝的携带率很高。
　　假如把美国的肝病联合会和欧洲的肝病联合会做一个比较的话，他们对于乙肝的关注只有30%，70%是其它肝病包括丙肝；在亚太至少70%是乙肝，丙肝相对于欧美、日本来说比较少。日本比较特殊，虽然也属于亚洲，但是日本乙肝的患病率高于欧美但是低于中国。
　　亚太这次颁布新的乙肝指南，对过去的内容有所更新，其中有一条关于停药标准，业内人士正在讨论和学习过程当中，基本精神比较简单，E抗原阳性的慢乙肝经过治疗之后达标，这个达标是指HBV—DNA已经阴转测不出来了，同时E抗原发生血清学转换，E抗原消失、E抗体产生，如果三个达标的话，每隔半年检查一次，连续两次也就是说一年以上达标就可以停药了。
　　这一内容和中国的情况有点不一样，中国三年前有一个乙肝指南，指南中要求治疗一年以后再进行倒计时巩固，巩固的方法也是一样，至少连续两次每半年查一次仍然达标的话才可以停药。这样看起来中国的基本疗程对于E抗原阳性的病人至少两年以上，而对于亚太的要求不是特别严格，快速达标的人可能快一点停药。
　　新的指南中是有合理内涵的，对于乙肝这种疾病，如果病人自身的免疫反应比较强，很快就发生血清学转换，转氨酶比较高，免疫达标比较强，越早转换稳定性越高。中国目前使用的检测方法准确度不是很高，国际的精标准表面抗原可以定量，E抗原E抗体半定量，如果检测定量非常稳定，可以按新指南中建议的时间停药，如果检测的条件不完善，我们巩固时间长一点对于中国还是有好处的。
　　E抗原阴性的患者，因为无法在E抗原、E抗体上面做出任何的评判，E抗原阴性的慢乙肝包括E抗原阴性但是E抗体没有出现，还有E抗体出现就是小三阳，前面那一种有些病人称之为二阳（一五阳性），表面抗原阳性和第五项核心抗体阳性，这种情况的达标在评判上是比较困难的，而且长期有争论。
　　按照我国的指南和国外绝大多数指南都认为DNA阴转、E抗原就不再要求，这种情况下基本疗程一年，巩固的时间延长半年，总共一年半的时间，基本疗程是两年半。
　　但是现在国际上提出一个新的概念，希望这种病人最好能达到表面抗原的血清学转换，但是实际很难做到。因为这些病人不管是用干扰素还是核苷类似物治疗，获得表面抗原血清学转换的比例都很低。总而言之，还没有全世界公认的一定达到表面抗原消失或者血清学转换，基本还是参照过去的标准，巩固的时间更长一点。如果有病人发生了肝硬化失代偿、肝硬化，巩固治疗的时间还要长一些。

中国乙肝患者E抗原阳性与阴性的分布情况如何？

　　主持人：对于大部分的慢性乙肝患者E抗原阳性占到更大的比例。
　　王宇明：到现在为止中国绝大多数还是E抗原阳性的病人，但是在欧美国家不一样，意大利地中海国家，E抗原阴性的慢乙肝占到80%—90%，这个和人群人种高加索人有一部分差异，另外年龄偏大可能过去的E抗原阳性后来发生变异形成免疫逃避的状态，E抗原变成阴性，E抗原阴性的慢乙肝比较多。中国统计40%左右，现在逐渐在增加，以后E抗原阴性的慢乙肝可能是重要的研究领域，现在主要还是E抗原阳性。

乙肝治疗双达标才能长治久安

　　王宇明：过去我们讲到治疗目标，核苷类似物的目标主要是长期稳定抑制HBV—DNA，改善组织学状态。干扰素则侧重于血清学转换，只有这样才能保证停药之后不会复发。两者都很重要，既要肝功能正常，又要组织学血清学转换，只有这样才能长期停药，让病人长治久安。
　　现在新的发展趋势，各取所长的现象越来越普遍，现在替比夫定这个药物在强效快速抑制HBV—DNA方面非常快，肝功能很容易正常，组织学转换也非常快。同时它的血清学转换在所有核苷类似物里是比较高的。
　　举个例子，如果病人的转氨酶是两倍以上正常值，经过24周DNA不可测的话，在两年的时候有47%可以完全达标（即实现E抗原血清学转换）。这个完全达标是指ALT正常，DNA测不出来，E抗原血清学转换，半年不到的时间病人就可以增强信心，医生也可以增强信心。如果病人的DNA偏低，是9次方以下，ALT两倍以上，24周测不出的话，52%的病人可以达标。这种达标经过巩固之后就可以停药，这一数据是非常振奋人的。
　　根据循证医学研究，我们提出一个路线图的概念，所谓路线图自古以来就有，张仲景、李时珍当时就有路线图，要望闻问切要看舌苔，服药之后过几天要加减进行个体化的治疗，这个就是路线图。路线图在总的治疗上是一个潮流，乙肝治疗的路线图比较清晰，当然是初步的，有些情况不是特别清楚，但是其它各个药物各种路线图有些有一点苗头，有一些不太清楚，我们不能把一个药物的路线图放到所有的药物上面。现在替比夫定的路线图对于临床上还是很有好处的，很有帮助。


干扰素和核苷类似物各有何优缺点？

　　主持人：从您介绍停药的情况当中我们判断，有几个指标很重要，HBV—DNA还有血清学，网友更关心的是现在判断乙肝的治疗方面，包括两大类药物，干扰素、核苷类似物。这两类药物在降低DNA方面还有血清学转换方面有什么特点？
　　王宇明：干扰素主要以免疫调节为主，也有抗病毒的作用，它主要针对免疫调节，早期治疗的时候转氨酶一段时间可能比较高，DNA下降幅度不像核苷类似物这么快，但是E抗原血清学转换比较高，表面抗原的消失或者转换相对低一点，另外疗程有限，基本固定是一年，现在有延长的趋势。现在对于普通干扰素大家公认四到六个月，这是国际上的金标准，有的病人会延长一点，聚乙二醇干扰素延长到一年甚至更长时间，如果有继续治疗的趋势要延长。
　　相对来说核苷类似物抑制DNA很快，有重症风险病人较好，服用方便，无不良反应；缺点是血清学转换比较慢，服药时间长，但是素比伏这个药物比较特殊，它的血清转换率比较高，可以与干扰素媲美。按照基本的疗程规律，在中国一般来说很少低于两年的治疗时间。

乙肝治疗过程中多长时间进行一次检测？

　　主持人：以前大家强调慢性乙肝的治疗是非常漫长的过程，刚才也谈到最少需要两年，在两年的治疗过程当中对于病毒的DNA还有E抗原、E抗体的检测也是非常重要的，大概有多长时间的定期检测？
　　王宇明：DNA是比较重要的，如果病人病情比较重、有重症肝炎，DNA的检测会频繁一些，因为是一个高变期，病情反应特别快，有必要的话需半个月或一个月检测一次。有的病人由于经济条件等的影响，没有危险的情况下，我们根据临床实际也可以放宽。
　　关于E抗原E抗体的半定量，目前我们只能做半定量，表面抗原和抗体也可以做定量，更多的方法正在逐渐增加。
　　我个人提议，首先检测的应该是肝功能，这个非常便宜，其次DNA，这是我们走路线图没有DNA就不知道发生了什么，有没有耐药问题，血清学E抗原E抗体的半定量，我个人主张是快要接近目标的时候测。快要接近目标的时候做两三次定量就可能发生真正的血清学转换。我认为这是一个非常好的普及方法，比较经济。

停药复发的患者如何选择药物和治疗时机？

　　主持人：停药之后如果复发，如何选择药物和治疗时机？
　　王宇明：要分成E抗原阳性还是阴性，按照2000年的肝炎防治方案很少这样讲，慢性肝炎最先是慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎，两者的区别是有没有肝坏死。
后来发现这个界定不是太合适，慢牵肝也有炎症，只是程度有差异，慢性肝炎分成轻中重还是不一样，轻中重还是有用处，严重程度、纤维化的程度，肝结构的变化……E抗原阴性阳性这个分法还是很正确的，不管用干扰素还是核苷类似物，E抗原都很重要。
　　E抗原阳性的病人，E抗原发生血清学转换之后，反弹较少。干扰素的反弹比较少，核苷类似物反弹略高，但是经过巩固，按照正规的亚太或者我国的巩固治疗之后，它的反弹也会比较低。比如我们现在各种核苷类似物大致都是在80%以上的稳定率，经过长时间的观察，对E抗原阳性来说比较好，起码有80%以上的可能不会反弹，但是也需要经过监测。
　　反弹以后在什么时间进行再治疗是非常有效的，过去用药有效的我们再用它的药物往往是有效的我们称之为经验性治疗，反弹以后治疗的时间点也非常重要，一般来说抗病毒治疗都有一个特点，免疫反应ALT的水平，如果反弹的时候伴有ALT水平增高，从医生的角度来说越高越好治，从病人角度来讲太高变成重症肝炎也不行，治疗的时间点很重要。
　　现在有一个很大的挑战，E抗原阴性的慢性乙肝反弹率比较高，不管用哪种方法治疗都是偏高的。干扰素用的时间长一点，会不会反弹低一点？可能会低一点，但是耗费的财力花费比较大，明确的结论现在观察还不足。针对E抗原阴性的慢乙肝达到表面抗原消失是最好的，如果不能达到的话停药以后再治疗要做好准备，检测是很必要的。
　　我们通常的检测要考虑实际，结合患者的病情和经济情况，平衡一下风险利益进行再治疗，一般转氨酶高的时候都需要进行再治疗。

干扰素与核苷类似物在适用人群上有没有区别？

　　主持人：刚才谈到对于治疗慢性乙肝两类药物，这两类药物在选择病人方面有没有一些优势人群？
　　王宇明：大致上可以分成三种情况，一种情况是适合干扰素，一种情况是适合核苷类似物，第三种情况是两者都可以。
　　干扰素：病人第一次发病，从来没有发过病，转氨酶比较高，免疫力轻一点，肝脏激素情况、一般情况比较好，如果经济条件也还不错（干扰素花费比较高，每周约一千多元），可以考虑长效干扰素；白蛋白出来之后不再用长效干扰素。
　　如果病人是女性，急着生孩子希望尽早结束疗程，可以用干扰素。
　　核苷类似物：核苷类似物对不同基因型无明显差异（干扰素对A型最好，B型其次，C型弱一点，D型相对不太好），如果病人是重症患者可以考虑核苷类。
　　此外，过去有人认为一旦肝癌就会很快死去，现在不这样看，如果早期我们可以用介入，很快切除，抗病毒治疗还是很重要的。抗病毒之后才可以把肝炎、肝硬化、肝癌这个路径整个阻断。
　　相对来说核苷类似物适应性比较广泛，应用比较多，大部分的人群都可以。
　　均可：这需要结合病人的经济条件、病人的意愿等综合考虑，有些病人开头用了干扰素不适应，再用核苷类似物。也有的病人不愿意用干扰素副反应太强，希望疗程不要太长，我们选用一些有限疗程，转氨酶两倍以上，DNA10的9次方以下，两年接受疗程的几率有多高，这样心中有数就可以给病人交个底，病人的意愿，医患交流非常重要。

怀孕了还可以用抗病毒药物吗？

　　主持人：干扰素在血清学转换率方面有一些优势，刚才介绍了核苷类似物里面的替比夫定血清学转换率也相对比较高，但是副作用稍微小，没有干扰素那么大。
　　王宇明：核苷类似物总体上副反应都是比较轻微的，特别是替比夫定现在被评为B级。亚太肝病指南现在提出一个意见，有一个推荐意见，生育期的妇女怀孕期间可以使用替比夫定，安全度比较高。

如何通过线路图来指导乙肝治疗

　　主持人：您刚才提到路线图的概念，我们选择患者DNA小于10的9次方，还有一半的患者达不到停药的标准，这些患者是否需要继续治疗？
　　王宇明：国际上有一个很著名的肝病学家教授写过一个意见，分成三种情况：
　　应答率比较好的、DNA测不出来。应答不适当，这种应答在10的4次方以上。中国常规在10的3次方和4次方之间可以观察12周时间，我们现在检测的准确度只有10的3次方以下是测不出来的，大于10的4次方我们要采取措施。这些措施是调整治疗，现在联合治疗比较多一点，在耐药方面不交叉的两种药物一起进行联合，现在选择比较多的用阿德福韦酯多一点。如果中间状态10的3次方到10的4次方之间观察12周，往上走作为应答不适当就加药，如果应答好的话继续用药。
　　如病人最先用的时机并不是很好，假性转氨酶两倍以上，有的病人生病或者喝酒了或者有导致转氨本科升高的其它疾病，并不一定反映乙肝免疫的应答，所以降的特别特别不好，DNA特别高，在这种情况下有时候我们停下来等待时机再治疗也可以。因为应用的时间短，相对说耐药没有产生，另外再找一个时间治疗的话，时机好的话同样药物同样可以产生疗效，这种可能性是存在的。

新指南中一线药物的选择有哪些变化？

　　主持人：我们今天重点谈的是指南关于停药的建议，除了停药建议之外还有哪些问题？
　　王宇明：比如一线药的选择。这次指南基本把几种核苷类似物都做了推荐，这和中国的情况比较一致，这是亚太地区的情况所决定的。虽然核苷类似物耐药性有不同，但这次把它都列为一线药。亚太地区有很多发展中国家，有条件上面的限制，这些药物是不可少的，也不可能都全部用一模一样的药。从路线图的经验中，替比夫定这样的药物耐药率是可以避免的，假如总体上24周DNA不可测，ALT正常，在这种情况下两年的耐药率是4%，如果小于10的9次方，再加上这个因素耐药率只有2%，而E抗原阴性的慢乙肝耐药率只有2%。总体上来说，转氨酶不是太重要，E抗原阴性的慢乙肝对于转氨酶不是太重要，转氨酶比较低的情况下药效比较好。在耐药可以管理，可以避免，疗效可以提高的情况下，亚太把它列为一线药是比较好的。
　　另外抗病毒治疗的胸腺肽α1也是抗病毒治疗的药物之一，在亚太有一点反响，大家觉得胸腺阿尔法1一般来说单用的少，联合的比较多，核苷类似物缺乏免疫调节的作用，但是为什么素比伏的E抗原血清学转换比其他药物高，替比夫定和胸腺肽α1联合起来使用是不是强强联合？这上面还值得探讨。
　　我个人在中华临床传染病杂志方面发了一篇文章，在中国医学论坛报上面也发表过文章，我提出过一些个人看法：把E抗原阴性和阳性看成一样的，ALT的水平要求都是一样的，都是两倍以上，我认为不必要，因为E抗原阴性的慢乙肝有很多特殊人群。
　　普通人群经过免疫耐受期，进入清除期，转氨酶不太一样。我们已经总结了一些病人，只要有慢性乙肝史，做过活检，有高度风险的病人也可以使用。黄疸上升了但是酶反而下降了，有各种各样的情况，用免疫抑制类的药物，用激素、免疫抑制剂、肿瘤这种情况下都强调转氨酶的升高不一定合理。
　　现在有人在网上发表错误言论，极其错误的言论，说这些病人是不能治疗的，这完全是错误的，可以治疗。他们不治疗的话，发生的结果具有灾难性，特别是一些肾移植以后的病人用的免疫抑制剂，免疫重建之后这种情况下的结果是非常厉害的，以至于有些医生不敢看，因为结果很难预料。如果病人依从性不好，没有好好治疗，后果非常危险，免疫抑制剂可促进病毒复制，而且在没有免疫反应的基础上病毒可以直接导致组织的坏死。

乙肝停药是一下子停还是逐渐减量？

　　网友：达到停药标准以后怎么来停药？是不是先降低吃的次数慢慢停药？
　　王宇明：这个问题很好，我的回答是不能。有些病人甚至有医生提出各种各样的想法，可不可以逐渐减药，可不可以几天服一次？可不可以定期换一换药？在一个药还没有耐药的时候换另外一个药，现在这些观点都不赞成。
　　在治疗上面已经统计过包括艾滋以及很多由病毒导致的疾病，病毒是以细胞为寄生的，自己不能完成一个生命周期，包括蛋白的合成、表达等等。在这种情况下应该警惕，穷追不舍，应该一直把它压下来。一般的核苷类似物的半衰期在24小时之内，拉米夫定17—19个小时，我们现在用的药基本全都是每天要服用的。如果用一天不用一天的话就放松了，艾滋病也是这样的，我们松一松，敌人攻一攻，敌人适应后，耐药的机会就会增多，如果量不够控制不住它的话，它发生耐药率的比例会高。
　　我们应该保证全量一直巩固下来，该停就全部停下来，这样再治疗的话也不会出现耐药。
　　休克疗法目前很多种情况下并没有完全抑制下来，外周血的DNA明显减少，但是肝组织的DNA减少还是有限，里面CCC-DNA真正要清除的话要14到15年的时间，在这种情况下还是主张不要轻易停药.如果一个药物效果好的话就紧追不放不断地用下去。
　　过去认为，如果发生耐药等一等继续用药可能获益，比如拉米夫定没有其它选择的时候，当时确实是有效的，因为204位点耐药继续用药还可以，加上180现在称为补偿位点，加上的话副反应并不是很高，病人没有任何问题，继续用是可以的。现在不这样认为了，现在有药可以补充，刚刚发生耐药的时候就要加上阿德福韦酯，两个药联合使用效果不错，这是联合用药的经验。以后的经验可能扩展到其它药物，也可能拓展到新出现的恩替卡韦、替比夫定……阿德福韦耐药之后用替比夫定比单用或者加上的话已经显示比较好的效果，180的研究已经提示这一点，这些经验以后会越来越多。网友不能随便几天用一片药或者用什么很低的逐渐减药，我们不赞成，很容易发生耐药，很容易导致治疗失败。

王宇明教授对患者停药的建议

　　主持人：访谈接近尾声，搜狐健康去年做过一个调查，乙肝患者对于乙肝治疗的预期，他希望在多长时间内停药，大部分的网友选择很早就停药，但是也有接近一半的网友觉得两到三年可以接受。最后能不能给我们的网友一些建议，对今天的访谈做一个小小的总结。对于停药方面或者疗程方面给网友一些建议。
　　王宇明：这个问题非常现实，我过去给全国不同层次的医生讲了不少，跟病人也见过很多次面交谈过很多次，我本人是一线工作者。甚至有时候我还和其它科的医生交流，和一些药剂主任交流，问他们为什么高血压、糖尿病都能够接受长期治疗，为什么对于核苷类似物长期治疗就不能接受？大家回答我的意见是因为经费问题，这是一个最主要的因素。现在可以选择的高血压、糖尿病的药物，普通的劳动者都可以维持，所以病人的想法不一样。
　　我们还是通过教育让病人首先要认识，有些病人是需要引导治疗，说明书上讲的疗程至少一年，千万不要把每个人固定起来，干扰素虽然是固定疗程，实际固定疗程达标还是有限的，有些疗程需要延长。我们需要树立长期抗病毒治疗的观念，掌握合适的时机进行治疗，效果就会好。
　　另外，希望网友们找专业的医生，不能只看广告，99.9%甚至100%的治愈率，名称也叫的很好听，那是欺骗患者。还是要找专家，如果是比较熟悉的专家的话，也尽量不要东找一个西找一个。有些病人在网上找了很多东西，想的太多。
　　还有一种情况，说明书看得太绝对了，现实是不断变化的，说明书是滞后的，说明书和最新的信息是不一样的。
　　国外很强调指南、经典发表的文献，至少两篇以上的文献作为医生可以掌握的余地。专家最熟悉这个领域，医学总是在前进的，我们有很多灵活掌握的个体化治疗，这个是最精髓的。
　　有些病人读了不少东西，和我讨论起来也讲得头头是道，但是我们真正精通这方面的还是专家。和专家一起协商保持密切联系，从一开始相互信任，相互理解，依从性加强好，按照专家的意见进行治疗，我认为这个是最重要的。

本文转自肝病专科药网:http://www.ganbing.org/

[第2楼 PID4020] 2012-08-20 19:27 Robot :

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