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成军教授谈控制乙肝治疗成本从"预防耐药"开始

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[第1楼 PID4019] 2008-07-28 14:00 binlanfang 写道:

成军教授谈控制乙肝治疗成本从"预防耐药"开始

今天邀请到了北京地坛医院副院长成军教授,为大家讲解如何采取正确的乙肝治疗策略,探讨在乙肝抗病毒治疗过程中如何“预防耐药”,从而避免抗病毒治疗过程中额外的治疗花费,使患者朋友的治疗经费能够花在刀刃上,并指导患者该如何预防耐药、如何有效地控制治疗成本。另外,告诉大家哪些花销可能成为不必要的治疗花费,从而保护患者远离耐药的困绕,重回健康生活。

专家精彩问答

·99%的医生曾面临慢性乙肝治疗耐药问题 ·乙肝耐药会增加患者哪些医疗负担?
·不同核苷(酸)类似物耐药比例有差异吗? ·不同抗病毒药各适合哪些乙肝患者?
·核苷(酸)类药物也有不良反应吗? ·乙肝治疗耐药后意味着治疗难度增加吗?
·核苷(酸)类似物中恩替卡韦抗病毒效果最强 ·预防耐药是临床上处理乙肝耐药的上策
·预防耐药需要考虑病人和药物两个方面 ·哪些因素会影响到乙肝耐药的发生
·定期监测HBV DNA可以监测耐药 ·乙肝患者如何控制治疗成本?
·乙肝治疗不能随意减药或停药 ·转氨酶正常的大部分乙肝患者不需要治疗


99%的医生曾面临慢性乙肝治疗耐药问题

  主持人:6月13日,全球首个针对临床医生的《慢性乙肝病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告在香港举行的2008年港沪国际肝病会议上发布。成院长,我知道您是参与此次调研的主要研究成员之一,能否详细介绍一下这个耐药管理的研究报告结果?
  成军:抗病毒治疗主要是包括干扰素和口服的核苷(酸)类似物。近几年,因为核苷(酸)类似物口服比较方便,抗病毒治疗的效果比较确切,受到了广大慢性乙肝患者的青睐,用的非常多。但是同时会产生另外一个问题——就是长期使用口服核苷(酸)类似物会产生耐药性,所以各国家的肝病学专家对耐药的问题越来越重视。
  在这样的背景下,针对不同的国家和地区耐药的情况专业人士如何看待就组织了这样一项调查。这个调查就是,专家组制定一个统一的调查方案和调查问卷,接受了近600位来自中国大陆、中国台湾、韩国和泰国等,在乙肝治疗方面经验丰富的肝病或传染科医生接受调研和采访,其中中国大都医生占50%以上。这一调查结果体现了东南亚各国对乙肝耐药认识的客观的情况。
  主持人:这个调查的结果是怎样的,到底慢性乙肝抗病毒治疗在临床上是不是大家都非常关心的问题?
  成军:这个调查的结果跟调查专家组预期的结果是类似的,集中体现了两个特点:一是普遍性,99%的受访医生在乙肝抗病毒治疗中曾面临耐药问题,而耐药除给患者带来严重的临床后果外,还给患者带来额外的经济与时间成本。
  第二个问题是如何看待耐药问题,应该分成三个层次,一是预防耐药,二是预测耐药,三是耐药后如何处理。
  预防耐药:指在乙肝患者初始治疗时,选择降病毒能力强、耐药发生率低(即具有高耐药基因屏障)的抗病毒药物,积极主动降低耐药风险,最大程度地避免耐药发生,其本质是一种预防策略。
  预测耐药:指在患者使用耐药发生率较高(即具有低耐药基因屏障)的抗病毒药物进行治疗后,根据患者早期治疗的应答情况及时调整、改变现有治疗策略,以延缓或相对降低耐药的风险,其本质是一种随访观察策略。
  挽救治疗:指在患者发生耐药之后,才改变现有的抗病毒治疗方案(加药或者换药),其本质是一种补救策略。
  超过77%的中国受访医生认为,“预防耐药”才是保护患者远离耐药困扰的最佳策略。对于大多数临床医生来讲,“预防耐药”,不仅临床可行性较大,而且除了可以保证比较好的治疗效果外,还可以有效帮助患者避免因耐药而造成的额外经济与时间成本。因此“预防耐药”是患者在对抗乙肝病毒耐药战斗中应采取的上策;而“预测耐药”目前可行性较差,不能及时准确的预测,所采取的走一步看一步的被动策略是中策;“挽救治疗”则是患者采取的补救措施,是耐药管理中的下策。

乙肝耐药会增加患者哪些医疗负担?

  主持人:研究报告中显示在乙肝抗病毒治疗中发生耐药后,除了给患者带来严重的临床后果外,还增加了患者的经济负担和时间成本,您能具体谈一下增加哪些额外的经济和时间成本吗?分别是如何计算的?
  成军:关于抗病毒治疗成本的计算,这是药物经济学计算方面的课题。慢性乙肝作为一个慢性病,因为不治疗或者经过不适当的治疗,有一部分的患者最终发展成肝硬化、肝癌和肝功能失常,产生严重后果,所以这种成本效率的计算应该是全程的,并不是单纯的半年、一年这样的计算。
  第二,每个国家药物价格策略是不一样的,即使同一种产品,在不同的国家和地区价格策略也是不一样的,所以这就造成了有一些研究成果并不是在所有的国家和地区都是通用的,因为每个国家和地区的价格策略是不一样的。从短期药物经济学分析,要包括专家门诊的费用、出现耐药以后的临床处理,包括药物治疗和住院费用,还有耐药的检测费用等等,这是主要的。
  这个花费在中国大陆大概是4000元人民币,大概580元美金。当然这里面还没有包括患者就医的交通费、误工费等。实际上花费包括方方面面,包括治疗本身和其他方面的费用。但是从这个角度、从这个方法研究的结果来看,耐药所能引起的临床的后果和对病人的经济损失是非常显著的,这也是为什么大家都非常重视耐药的问题原因。
  主持人:时间成本不言而喻,患者去医院的次数增加了。您刚才前面也提到了,其实耐药以后可能患者病情会严重,这样造成他可能进一步恶化,这样也会增加成本。
  成军:是的,主持人说的非常对,慢性乙肝抗病毒治疗,所有的指南表述的都是一样的,其目标就是最终减少肝硬化、肝癌、肝功能失常,让病人活的更长、让病人生活质量更高。
  一部分病人一旦出现耐药,如果不处理会造成转氨酶的升高,继而造成肝癌出现的几率就高,如果出现了这种后果就严重了。如果这个病人到了终末期需要进行肝脏移植,这个费用是很高的,光手术本身就20万、30万,如果能存活5到10年,免疫抑制剂的应用还需要50万,这样极端的例子也是经常能碰到的。
  因此对于医患双方而言,减少病毒的复制、减少炎症都是非常重要的。

临床上应用不同核苷(酸)类似物后产生耐药的比例有差异吗?
  主持人:所以耐药的问题我们应该重点关注一下。您刚刚谈到了耐药可能会造成这些严重的后果,在现在的临床上慢性乙肝治疗耐药发生的情况到底是什么样的情况?比如说大概有多少人产生?
  成军:我国近几年药物临床研究进展非常快,到现在为止,先后有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定这四种口服的核苷(酸)类似物陆续上市。经过这几年的临床观察,发现它们耐药的数据的确是存在一些差别的。
  拉米夫定的耐药性对E抗原阳性的慢乙肝患者来说,第一年可能达到23%,第二年达到46%,第三年达到55%,第四年达到71%,是逐年升高的。
  阿德福韦如果连续用5年,对E抗原阴性的患者可达29%。
  替比夫定使用2年对于E抗原阳性的慢乙肝耐药比率可以达到22%。
  只有恩替卡韦的耐药比率比较低,对初治的患者来说,连续观察了5年,在1%左右,目前为止是最低的。
  这些数据都是分别进行临床研究得出来的数据,这些数据是客观的、是科学的。但是要提醒大家,这些数据不能进行头对头的比较,因为它们来自不同的临床实验。但无论如何,像恩替卡韦、替比夫定,它们都采用了拉米夫定作为对照组,从这个临床对照,从单一的临床实验比较来说,恩替卡韦、替比夫定耐药显著不如拉米夫定,这点是非常清楚的。

临床上应用不同核苷(酸)类似物后产生耐药的比例有差异吗?

  主持人:所以耐药的问题我们应该重点关注一下。您刚刚谈到了耐药可能会造成这些严重的后果,在现在的临床上慢性乙肝治疗耐药发生的情况到底是什么样的情况?比如说大概有多少人产生?
  成军:我国近几年药物临床研究进展非常快,到现在为止,先后有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定这四种口服的核苷(酸)类似物陆续上市。经过这几年的临床观察,发现它们耐药的数据的确是存在一些差别的。
  拉米夫定的耐药性对E抗原阳性的慢乙肝患者来说,第一年可能达到23%,第二年达到46%,第三年达到55%,第四年达到71%,是逐年升高的。
  阿德福韦如果连续用5年,对E抗原阴性的患者可达29%。
  替比夫定使用2年对于E抗原阳性的慢乙肝耐药比率可以达到22%。
  只有恩替卡韦的耐药比率比较低,对初治的患者来说,连续观察了5年,在1%左右,目前为止是最低的。
  这些数据都是分别进行临床研究得出来的数据,这些数据是客观的、是科学的。但是要提醒大家,这些数据不能进行头对头的比较,因为它们来自不同的临床实验。但无论如何,像恩替卡韦、替比夫定,它们都采用了拉米夫定作为对照组,从这个临床对照,从单一的临床实验比较来说,恩替卡韦、替比夫定耐药显著不如拉米夫定,这点是非常清楚的。

核苷(酸)类药物也有不良反应吗?

  主持人:我们刚刚提到了慢性乙肝治疗是非常漫长的,如果长期的使用核苷(酸)类似物,会不会有太大的安全方面的考虑,临床上有没有一些?
  成军:从临床来看,使用时间最长的药物是拉米夫定,从1999年上市到现在已经接近10年,恩替卡韦、替比夫定也上市一段时间了。从目前的情况来说,虽然每一种药物都有个别的患者出现一些药物不良反应,但是出现的比率都是非常低的,而且绝大部分患者的药物不良反应都是轻度的,所以说从安全性上来说,这些口服的药还是非常有保障的。

乙肝治疗耐药后意味着治疗难度增加吗?

  主持人:慢性乙肝患者一旦发生耐药以后,治疗上会不会难度增加?治疗角度来讲,会不会造成对病毒控制越来越难的可能?
  成军:是的,现在我们一共有四种口服的核苷(酸)类似物,其中拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定这三种药,它的耐药位点有重叠的地方,比方说都在204位点。就是说,对拉米夫定耐药的这部分患者如果在204这个位点发生变异,将来也会影响到使用恩替卡韦、替比夫定的疗效,这也是大家非常非常关心的一个问题。因为这样对一种药物的耐药会造成对其他药物的敏感性下降,造成交叉耐药。所以有的专家就提出,在其他条件同等的情况下,应该选择抗病毒治疗效果最好、耐药率最低的这些药物。

核苷(酸)类似物中恩替卡韦抗病毒效果最强
  主持人:您刚刚谈到了对于选择抗病毒效果最好、病毒DNA下降最快的,这些药物比较起来哪种更好?
  成军:目前为止很可惜没有把这四种药放在同一个临床实验里比较过,所以我们拿这些数据进行直接的比较的话是不公平的,也是不符合循证医学原则的。但是从这四种核苷(酸)类似物分别进行的实验和结果来看,恩替卡韦降低HBV DNA的病毒载量是最大的,并且是最快的,就是说它的抗病毒作用是最强的。对于从来没有治疗过的患者,就是初治的患者,恩替卡韦连续观察5年,它的耐药比率不会超过1%左右,所以说它的耐药率是比较低的,就是说在这4种口服的核苷(酸)类似物,如果从HBV下降的幅度和耐药的比率来看,恩替卡韦还是具有相当的优势。

预防耐药是临床上处理乙肝耐药的上策

  主持人:您刚才提到关于耐药可能分为预测耐药和预防耐药这样的研究层面,现在我们临床上能不能够准确、及时的预测这个病人耐药发生的策略?
  成军:关于耐药方面临床的处理最好是能预防耐药,因为这个病人不产生耐药后果是最好的。而“预测耐药”目前可行性较差,不能及时准确的预测,所采取的走一步看一步的被动策略是中策。但是很多病人到专家处就诊时已经发生了耐药,需要做及时、正确的临床处理,这时候应该说是下策了。最好的是能预防,其次就是预测,最后才是临床的处理。

预防耐药需要考虑病人和药物两个方面

  成军:如何预防耐药呢?这里面涉及到两个方面的问题:第一个是病人的选择,第二是药物的选择。
  对医生来说,要选择最适合治疗的人群,比方说有一些患者长期病毒阳性,但是转氨酶水平一直正常,年龄比较小,我们专业术语判断是“免疫耐受期”,事实证明这部分病人治疗效果不好,因此专家一致认为,处于免疫耐药期的病人不进行不适宜治疗。
  病人治疗的时间点——治疗的切入时间点对最终的疗效也是很关键的。因为肝炎的活动期,转氨酶水平比较高,治疗是比较合适的。但是在免疫耐受期还有静止期治疗就不一定合适。
  有很多病人在这方面存在一些误区,一来就说,成教授,你看我的病毒载量这么高,不治疗会不会很危险?DNA水平高,说明病毒复制的水平是很高的,病毒是疾病的原因,但是病毒水平的高低跟病情严重的程度并不是平行的关系。处于免疫耐受期的病人,病毒水平虽然很高,但是转氨酶水平是正常的,这个时候如果进行肝组织活检,这部分病人病毒水平很高,但是病变的情况非常轻,这时候就不需要治疗。对于不同的病人来说就是要选择不同的时间点。
  药物的选择,刚刚我们已经提到了干扰素的治疗、口服核苷(酸)类似物的治疗。总的来讲,口服的药用的非常多,对初治的患者选择抗病毒治疗效果最好、耐药率最低的,从总体上来说,还是符合我们抗病毒治疗最终的目标的。

哪些因素会影响到乙肝耐药的发生

  主持人:预测耐药现在不太容易实现。
  成军:预测耐药首先要弄清楚是什么影响了这个病毒的发生。首先要强调的是抗病毒治疗,特别是初期的抗病毒治疗疗效应答的模式是影响耐药的一个非常关键的因素。也可以说,在开始抗病毒治疗以后,病毒的载量下降的幅度越大、下降的速度越快、能够让更高比例的病人达到HBV检测不到的水平,这部分病人耐药的比率是最低的,对所有的核苷(酸)类似物这是共同的规律。
  当然,关于耐药的问题还有其他的一些影响因素:男性耐药的比例比女性多一些;年龄大的耐药比率大一些,因为病毒在体内很多年,病毒在体内复杂的程度可能比年轻的人高很多;经过治疗,那些治疗效果特别好的病人就不来了,剩下的都是比较难治的患者,难治的患者再进行治疗耐药的比率就高;有肝硬化基础的病人耐药比率高一些;
  每种药物都有自己的药态动力学的特点,肥胖的病人,特别是伴有脂肪肝的病人,由于口服的药物都是形成三磷酸盐以后才能发挥作用,就是药物在肝脏中的转化。胖的病人,本身有效的药物相对就较少,如果再有脂肪肝,会影响到药物的代谢。
  从这方面来看,抗病毒治疗应答的特点,还有年龄、性别、治疗史、肝硬化的程度,还有其他的一些因素……都是影响耐药的一些重要的数据。

定期监测HBV DNA可以监测耐药

  主持人:现在临床上很多患者都在进行抗病毒治疗,可能刚开始选择的不是DNA下降比较快的药物,对于这种患者他怎么能够做好预防耐药?刚才我们谈到了,慢性乙肝初治的患者可能选择一些好的药物,比如您刚刚提到的恩替卡韦,对于正在治疗的患者他们可以做哪些预防耐药的监测?
  成军:耐药监测有两个方面,首先是对HBV DNA病毒载量的定时检测,在大部分的指南里都推荐每3个月检测一次HBV DNA病毒载量。其原因是有一部分患者治疗后,不同的时间点降到检测不到的水平,但检测不到并不等于没有,零的机会是有的,但是很少。这个时候,最敏感的PCR技术也检测不到了,这时对耐药进行分析是没有条件的。所以说对耐药的检测,最可靠,目前最必须的办法,就是每隔3个月检测一次HBV DNA,DNA的水平。如果一直检测不到的话,那就OK了。
  有的国家指南上写6个月检测一次,我想这主要受当地医疗保险的影响,因为医疗保险公司规定每6个月报销一次HBV DNA,所以说有些指南就屈服于医保政策。但从学术上来说、从患者客观需要的情况来看,每3个月检测一次HBV DNA是合适的。
  如果在抗病毒治疗过程中DNA下降得很快,达到检测不到的水平,但是在长期的观察里面,在某一个时间点HBV DNA水平又重新升高,检测到了,这个时候,在排除患者依从性方面因素外,要考虑耐药的问题,可以进行耐药的检测。
  但是耐药的检测,在我们国家是一个很大的问题。我国大部分的传染科或者传染病医院没有耐药检测的设备或者技术的条件,这一点是非常困难的,也是我们目前的一个实际。有鉴与此,北京地坛医院建立了一个中日联合的病毒耐药检测中心,所以我们北京地坛医院也和全国的很多传染病医院建立合作医院,对合作医院的耐药检测是免费开放的,同时我们非常深切地感受到耐药监测问题是我们目前很大的问题。
  关于耐药的监测,一个是规律的检测HBV DNA,第二个就是病毒表面抗原阳性以后要及时进行耐药的分子生物学的检测。

乙肝患者如何控制治疗成本?

  主持人:今天我们还谈到另外一个话题,就是对于乙肝治疗成本的控制,除了预防耐药以外,根据您的临床经验,乙肝患者在哪些方面可以降低治疗成本?
  成军:刚才我们已经提到了,治疗的成本放在一个比较短的时间是不客观的,必须把乙肝病情的全程发展考虑进去。这个问题也要考虑到治疗的本身、检测的本身,还有疾病造成严重的临床后果以后的治疗情况,以及患者由于治疗而造成的交通、误工等等各个方面的因素统一的去考虑。
  如果讲药物经济学的话,还要考虑到每个国家和地区每种产品的价格策略也是不一样的,也会受到一些影响。
  主持人:多方面的因素。
  成军:对。

乙肝治疗目标是长期控制 不能随意减药或停药

  网友:我一个母婴传播的乙肝男性患者,1982年2月出生,3岁发现有乙肝,现在26岁。1999年9月(18岁)发现肝功能异常,经湖北中医院检查为大三阳,ALT200至300。经住院(主要注射甘利欣、胸腺肽等)治疗效果不佳,从2000年3月开始服用拉米夫定一年至2001年4月停药(期间从2000年3月至2000年9月同时注射因特芬干扰素100支),停药6个月后病情复发,2001年10月及时住院、吃药(主要是西药),住院检查发现大三阳变为e抗原为阴性的慢性乙肝。由于住院吃药仍然稳定不了肝功能,从2001年12月至2003年6月又服拉米夫定一年半(后半年每天半粒),停药半年后,2003年12底病情复发,ALT达到1500多,及时在武汉协和医院住院一个多月。再服拉米夫定及中药治疗,2004年8月还在河北中医肝病医院(石家庄、院长耿兰书)住院一个月吃中药和注射苦生素,但仍然不能稳定肝功能。从2004年的11月至现在服用拉米夫定已经三年零三个多月了(服拉米4个月左右DNA阴性,肝功能稳定),(后想通过注射干扰停药,于2005年12月至2006年8月同时注射天津安福隆干扰素500万单位150支,但是注射干扰期间肝功能时而正常,时而50、70,不敢停药,就停了干扰,只服用拉米夫定)。
  现在的情况是:DNA阴性,肝功能正常。现在我十分担心拉米夫定一旦耐药,对我不起作用,病情恶化难以控制,我的经济条件由于治病多年比较差,所以,请成军教授给我出个抗病毒的方案。我该什么时候换药,是等拉米耐药后再换,还是现在就换?换什么药为好?计划服多长时间?
  成军:针对这个病例我想说的是,我们首先要特别的明确慢性乙肝抗病毒治疗我们究竟追求什么样的目标,这是一个很重要的问题。一说大家都知道,其实很多人不明白。
  慢性乙肝也是一种慢性的肝脏疾病,我们现在的这些治疗,并不是以澳抗转阴为唯一目标的治疗策略。现在所有的指南里面表述得都非常清楚,就是采用一种治疗的策略,长期抑制病毒的复制,减少炎症。
  如何能达到这样的目标呢?如果经过抗病毒治疗以后,HBV DNA检测不到,转氨酶水平正常,这就是取得了一个非常好的阶段性的治疗结果。达到这样的结果以后,如果坚持长期控制,这样的病人最终发展成肝硬化、癌症和肝功能失代偿的比率就非常低,可以说能够让这些人正常生活和工作,所以我们要非常明白我们追求什么样的目标。
  很多患者对慢性乙肝抗病毒治疗的长期认识是不足的,其实医学里面有很多的慢性疾病需要长期控制的策略。比方说糖尿病、高血压,没有办法找一个名医、找一个名药,在短时间内就把这个病去根儿了,但是对于糖尿病、高血压等大家很容易接受长期控制这个概念,乙肝的患者就不接受。为什么呢?是不是因为慢性乙肝是一种传染病,社会对乙肝患者有很多的歧视,从入托、升学、找对象、生育、工作、出国等等很多的环节还都是有一些麻烦的,所以慢性乙肝患者,对乙肝病毒深恶痛绝,期待要把它除去,但是目前的治疗不是一个去根的治疗,是一个长期控制的治疗。
  这个目标弄清楚以后,我们再看这个病毒就非常清楚了。既然抗病毒治疗过程中能够取得DNA检测不到、转氨酶水平正常的结果,这就是我们短期内所要追求的目标;长期的目标就是减少肝癌、肝硬化、肝功能异常,这个结果是可能实现的。但是这位网友断断续续治疗,还好第三次还能够取得效果,很多患者就因为断断续续的用药耐药比例就提高了,达不到这个结果。
  另外,不规则减药的问题。目前这四种核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中,如果这个患者自行停药,还没有哪一份权威的资料表明停药时隔天吃一片、每天减半片,没有这样的用药策略,这个策略是错误的。这样的策略,不仅不能够取得很好的治疗效果,而且能够增加耐药的风险,因为你治疗了却不能够有效抑制病毒,这会造成病毒的耐药发生率比较高。
  如果这位患者能够认识到抗病毒治疗我们现阶段的目标还有长期目标,他就应该明白如何去坚持长期的治疗,避免不正规的治疗策略。


转氨酶正常的大部分乙肝患者不需要治疗

  网友:我女儿17岁,10年前发现乙肝,大三阳,肝功能正常,十年间一直在市级医院检查治疗,但一直是大三阳,肝功能正常,医生建议不用药,但明年该高考了,又恐体检不过关,请问成教授,我们该如何治疗?
  成军:这个问题非常典型而普遍,我想这位患者有两个层面的问题:第一是医疗方面怎么去对待,另外就是社会方面的,她有升学和就业的问题。
  首先,正像我们刚才提到的,年轻的患者、转氨酶水平一直正常的,这些患者我们判断是免疫耐受期,免疫耐受期需不需要治疗?应该说还是需要治疗的,但是很可惜,目前所有的这些抗病毒治疗的药物,对处于免疫耐受期的患者没有疗效,所以说目前全世界主流的观点认为,这部分的患者进行密切的观测,一年检查一次、两次,不要进行抗病毒治疗。这个小患者17岁,慢慢长大,如果到了35岁、40岁,转氨酶一直正常,这部分人是不是还处于免疫耐受期,要特别小心。仅仅根据转氨酶水平的正常,是不能够完全排除肝脏的炎症,需要组织活检。35岁、40岁转氨酶正常、病毒阳性的患者要进行肝组织活检,如果炎症和坏死大于2级和2级以上,就要进行积极的治疗。
  有很多病人认为病毒这么高,但是转氨酶水平是正常的,这个病毒高会不会是一个问题,刚刚我们已经提到了,病毒水平的高低和炎症程度并不是总是呈平行的。
  第二,像升学、就业、高考这类问题,在我国过去几年也出现过很多。前几年我作为慢性乙肝抗病毒治疗的专家参加了公务员体检标准的修订,最近几年这样的情况已经发生了很大的变化。我们认为病毒阳性、转氨酶水平正常,是处于免疫耐受期的患者,这样的患者照样能做国家的公务员,上学当然更没有问题了,只是一些像直接接触食品加工的,还有幼儿园的保育,这些特殊的专业是受到限制,但是很多的专业不受限制。所以对于高考,没有任何的问题,选择专业的时候稍微注意一些就可以了。
本文转自肝病专科药网:http://www.ganbing.org/
[第2楼 PID4019] 2012-08-20 19:27 Robot :

成军教授谈控制乙肝治疗成本从"预防耐药"开始 相关

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