帕金森病的现代治疗

[第1楼 PID897] 2007-06-13 20:57 少林 写道:

帕金森病的现代治疗

摘要: 帕金森病是一种慢性进展性的神经系统变性疾病，在我国有1.7万左右的患者。近十年来，由于药物和外科手术治疗帕金森病的进展，帕金森病的治疗方案和观念发生了很大的变化。然而，如何对帕金森病进行系统和整体的治疗，仍然是需要探讨的问题。根据我国治疗帕金森病的现状和当前治疗帕金森病的最新进展，本文介绍了当前治疗帕金森病宜采取的策略和方案。
Abstract: Parkinson's disease (PD) is a chronic progressive neurodegenerative disorder that affects about 1.7 million people in China . In the recent a decade, because of significant advances in medication and surgery therapy for Parkinson’s disease,. the conception and strategy of treatment in Parkinson’s disease have changed greatly. However, it should be discussed how to treat the Parkinson’s disease systematically. This review will try to introduce the strategies for current treatment strategy in PD.

帕金森病是一种常见于中老年的神经系统疾病，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少，出现静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等临床表现。该病是仅次于肿瘤、心脑血管疾病等严重危害老年人身体健康的致残性疾病。虽然其病因还不是完全清楚，也没有治愈该病的方法，但通过合理的治疗，患者仍然可以较长时间地保持工作和生活自理能力。本文就帕金森病的当前的治疗状况作一介绍。
一、药物治疗：
1、药物治疗原则：目前，帕金森病的药物治疗都是对症治疗，多数药物在应用初期都有较大的副作用，最常见的就是消化道的症状，如恶心、呕吐等。所以在给患者使用每一种抗帕金森病药物时都要采取“滴定”的方法：即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受的药物副作用的剂量范围内，达到最佳的疗效时便以该剂量维持治疗[1]。“最佳的疗效”应该根据患者的具体情况来制定的预期治疗目标。一般来讲，治疗目标分三个层次：①对年轻的、早期的帕金森病患者的治疗目标是保持或恢复工作能力，即第一目标。这类患者按Hoehn — Yahr分期多处于I期和II期；②对中晚期帕金森病患者的最低治疗目标是保持或恢复生活自理能力，即第二目标。这类患者按Hoehn — Yahr分期多处于III期；③对晚期帕金森病患者的最低治疗目标是减轻痛苦，延长生命，即第三目标。这类患者按Hoehn — Yahr分期多处于IV期和V期。

2、帕金森病的早期治疗
制定帕金森病的治疗方案要受下列因素的制约，即年龄、病情的轻重、患者的经济能力和对药物的反应。
对新近诊断的早期PD病人,如果症状轻微，没有影响到功能，可以先不服药，加强功能锻炼。在可能的情况下，服用一些神经保护剂。虽然，目前没有明确的神经保护药物治疗帕金森病，但氧化压力的假说仍然是帕金森病病因的重要理论学说[2，3]，所以可以让患者服用抗氧化药物如维生素E、辅酶Q10等。B型单胺氧化酶抑制剂虽然没有能够证实它有明确的延缓帕金森病的作用，但它在理论上存在神经保护的潜在益处，同时还有改善帕金森病的症状，延缓左旋多巴的应用，因此有人主张在确诊帕金森病后可以使用该药[4]。
对症状已影响到运动功能的病人则应给予适当的药物治疗，我们应该先确定患者有无认知功能的障碍，如果有认知功能障碍，那么就要直接选用左旋多巴。如果没有认知功能障碍，年龄就是我们首先要考虑的因素[5]。对小于65岁的患者，可以首先考虑非DA能药物:(1) 金刚烷胺：该药对多数的病人各种主要症状均有改善作用,对震颤的作用稍差。疗效维持时间较短,约数月到1年以上。该药适合轻型早期病人单一药物治疗。(2)抗胆碱制剂：常用的药物为安坦，该药对震颤效果较好, 因而较适合以震颤为主的早期帕金森病患者。应用该药要注意患者的年龄和认知功能。通常对70岁以上或有认知功能损害的病人应避免使用。
如果经过上述处理，不能达到我们制定的预期目标，或患者的病情进展明显影响功能，应考虑应用下列两类药物：（1）DA受体激动剂：尽管DA受体激动剂疗效不及L-dopa,但由于该类药物能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用，现多倾向用于早期病人的治疗[6]，尤其是对40岁以前发病的年轻患者。国内现有的DA受体激动剂有协良行、吡贝地尔（piribedil,泰舒达）和溴隐停。协良行对帕金森病的各个症状都有较好疗效，尤其是对夜间尿频的症状有一定的改善作用。在最初应用的时候，要从0.025mg每日一次开始，以后每3到5天增加0.025mg, 直到取得预定目标。对国人来讲，其剂量用到0.1mg—0.3mg,每日三次比较安全。吡贝地尔可激动D2/D3多巴胺受体，泰舒达是其缓释剂，对震颤的效果较好，对僵直和运动迟缓也有一定的改善作用。可以用50mg,每日一次到三次[7]。缺点是消化道的副作用较重，少数患者不能耐受。溴隐停目前用于帕金森病的治疗较少，国人常因其剂量还未达到有效剂量时，便因其副作用而被迫停药。但个别患者对其也有良好的反应，可以试用。（2）左旋多巴制剂：该类药物是疗效最优且耐受良好的PD治疗药物, 但由于左旋多巴会引起症状波动和运动障碍,所以一般来讲希望推迟左旋多巴的应用,但在病人出现症状已影响到日常生活和工作时应考虑给予左旋多巴。左旋多巴应从很低的剂量开始，如美多巴1/4片，一日三次，尔后逐渐“滴定”至有效。在早期，每日复方左旋多巴的剂量一般在300～450 mg之间即可。普通型的左旋多巴起效快速，并且比较便宜。控释片疗效持续时间长，因此对夜间的症状控制好。固定每天3次或者4次的给药比脉冲式给药好。从理论上讲左旋多巴的控释剂由于血浆药物浓度较稳定,作用的时间较长,可以对纹状体的多巴胺受体产生更为稳定的刺激作用,因而早期应用可以减少症状波动、运动障碍等副作用。但目前尚无充分证据表明左旋多巴治疗初期控释剂的效果优于标准剂，反而少数使用左旋多巴控释剂的病人由于药物蓄积、药物利用度差等因素反而使血浆药物浓度不能保持稳定,导致运动副作用或疗效不如标准片。
至于多巴胺受体激动剂和左旋多巴制剂，先用哪种，要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小，病情较轻的患者可以考虑用多巴胺受体激动剂，反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好，可以考虑联合用药，而不应一味增加某一药物的剂量。
对于年龄大于70岁或者症状严重、明显功能损害的患者可以直接选用左旋多巴制剂治疗，以后根据情况，考虑合并使用DA受体激动剂或其他药物。

3、帕金森病的晚期治疗
对左旋多巴的反应分五个阶段：第一阶段：“蜜月期”，疗效稳定而持久；第二阶段：中午药效减退; 第三阶段：睡眠受到影响,有“晨僵”现象,可能有脚的痉挛或肌张力的异常,通常在症状严重的一侧；第四阶段：可预测的剂末现象出现。第五阶段：频繁发生的药效减退， 出现“开关现象” ，并伴有明显的“异动症”。一般来讲，左旋多巴的“蜜月期”为5年左右，此后便出现疗效减退、症状波动和异动症等并发症。

（1）症状波动
剂末现象：该现象表现为左旋多巴的疗效持续时间缩短，药效减退大约的每四个小时后。随着疾病的进展，“开”期越来越短，而“关”期越来越长。可能是脑内DA能神经元进行性减少,对左旋多巴的转化能力和DA储存、释放能力减退的缘故。“晨僵”是发生在清晨的剂末现象。处理:(1)调整左旋多巴：增加左旋多巴给药次数;换用或交替使用左旋多巴控释剂;（2）酶抑制剂：使用MAO-B或COMT抑制剂，稳定血中左旋多巴和脑内DA的浓度。(3)加用或增加DA受体激动剂的剂量。（4）改善左旋多巴的吸收：减少蛋白摄入、使用西沙比利等胃肠动力药促进胃肠运动。
“开-关”现象：这是左旋多巴治疗晚期最棘手的并发症，症状波动变得更加突然，不可预测，即所谓常突然出现，不可预测，通常和给药时间没有关系。处理：减少左旋多巴的剂量，增加多巴胺受体激动剂。协良行具有D1、D2受体双重激动作用,对部分病人可能有效。其它患者可尝试持续给予DA能药物,国外有人报告使用左旋多巴直肠灌注、阿朴吗啡持续皮下给药有一定效果。
冻结现象（freezing）：表现为起始运动的短暂困难。这种现象的药物效果不好，可以通过步态训练来解决。严重的可考虑STN的DBS植入，有明显的改善。

（2）异动症
左旋多巴引起的异动症常表现为躯干和肢体的不自主或舞蹈样动作或肌张力的异常。有以下三种类型：①峰剂量的异动症或肌张力障碍是异动症最常见的形式。其不随意的动作，大多数时候不象帕金森病本身的运动不能和肌肉僵直使身体残废，因而多数病人喜欢异动而不喜欢僵直不动，但严重的异动症也是致残性的。对待这些症状，可根据左旋多巴的代谢曲线，减少其峰浓度，增加其波谷浓度。换用缓释剂型，或者降低左旋多巴的剂量和增加多巴胺受体激动剂，加用COMT抑制剂。个别患者应用小剂量左旋多巴也出现明显异动症,可单用多巴胺受体激动剂治疗。在经过上述处理都无效的情况下，有报道认为可用少量的抗精神病药物如氯氮平来控制剂峰期的异动症[8]。②关期异动症或肌张力障碍：在每剂左旋多巴疗效消退时出现，以腿、足痉挛多见。对肌张力障碍在夜间或清晨出现的病人可在睡前加用左旋多巴控释剂或多巴胺受体激动剂；对清晨肌张力障碍也可在清晨醒后马上服用一剂美多巴(最好是水溶片—美多巴快)；如果主要在白天出现，用长效多巴胺受体激动剂—协良行效果较好；如果以上措施无效,尤其是对痛性痉挛，可小心试用脊舒[9]，但要注意它和左旋多巴合用时容易出现精神症状。局部注射肉毒素对缓解局部的痛性痉挛有较好的效果[10]。③双相异动症：上述两种异动症在同一患者中出现，处理起来很困难，主要见于起病年龄较轻的病人，药物剂量的调整和前面所谈的差不多。目前认为这些症状可能是由于血浆左旋多巴的浓度的快速变化的结果，由突触前受体的变化所介导。增加多巴胺受体激动剂对这种并发症是最好的，可以避免左旋多巴的快速变化和与左旋多巴药代动力学相关的运动困难。

(3)精神行为的改变
精神症状：在帕金森病的晚期常见，与抗帕金森病的药物和疾病本身有关。最初可能是噩梦，随后便出现方向迷失、幻觉和妄想。总体来说，最好的方法是简化治疗，可以按照以下顺序逐渐减药：抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、COMT抑制剂，并且将缓释剂换成左旋多巴普通制剂。如果还不能改善精神症状，或者减药导致残废，可以尝试使用一些非经典的抗精神病药物[11，12]—吗啉酮（Molindone），在睡前服用5-10mg，可以改善患者的睡眠，至少可以较好地控制白天的幻觉。其它的一些药物也可以考虑使用，如氯氮平(Clozapine) 、利培酮（risperidone）、 奥氮平（olanzapine）等对控制精神症状都有较好效果。氯氮平有使粒细胞减少的副作用，所以在应用中要监测白细胞的数量。
抑郁也较常见，有时难以和帕金森病本身的运动迟缓相区别。可选用三环抗抑郁剂—多虑平或者5-HT的重吸收抑制剂(SSRIs)等药物[12]。如果对这些治疗没有反应，可以应用电休克治疗常常可以改善病人的症状和暂时改善帕金森病的症状。但不推荐用此方法治疗帕金森病的运动障碍。
焦虑和静坐不能：如果焦虑和静坐不能与关期或低的左旋多巴水平低下有关，调节左旋多巴的剂量将改善这些症状；如果并不依赖于帕金森病的症状，可考虑试用苯卓二氮类治疗。
失眠：与帕金森病相关的失眠有两种情况需要注意。一种是帕金森病的症状控制不好，导致入睡困难或早醒。如震颤控制不好，常导致入睡困难。而在睡眠中，由于肌肉僵直，导致自主翻身困难或肢体痉挛，常常造成患者早醒。可在夜间增加息宁控释片或协良行，控制帕金森病的症状。另一种情况是抗帕金森病的药物过量造成的，可停止使用抗胆碱能药物和金刚烷胺，并且减少多巴胺激动剂，如果需要也可减少左旋多巴的剂量。如果通过上述处理效果不好，对入睡困难者可用三环类药物、苯二卓氮类药物和水合氯醛；对中途早醒者，可用三环类药物或者氯硝安定。对白天睡眠过多的处理最好的方法是改善夜间睡眠，另外，用思吉宁、咖啡因和哌醋甲酯治疗也可减轻上述症状。

二、手术治疗
通过药物治疗，帕金森病患者在中晚期以后，有许多病人不可避免地出现药物疗效减退、症状波动和异动症等严重并发症，部分患者通过上述药物调整也无法解决，此时，适当的外科手术将是一个好的选择。 将帕金森病的手术靶点定在苍白球腹后内侧核和丘脑底核[13,14]，是近年来手术治疗帕金森病的重要进展。外科手术有三种类型，第一种是毁损手术，毁损靶点为丘脑的Vim核、苍白球腹后内侧核（Gpi）和丘脑底核(STN)。第二种手术是深部脑刺激技术(deep brain stimulation，DBS)，第三种是干细胞移植。微电极引导的苍白球腹后内侧部切开术（PVP）为毁损手术的代表性手术[13]。单侧PVP手术的近期疗效很好，可以缓解帕金森病患者手术靶点对侧肢体的肌僵直、运动迟缓和静止性震颤，对左旋多巴导致的“异动症”和痛性痉挛有很好的疗效。但对帕金森病的中线症状，如起步困难、步僵等症状改善不明显，手术后左旋多巴的量不能减少[15,16]。如果进行双侧的毁损手术，可能带来不可预测的并发症，如吞咽、语言和平衡障碍，而且其远期疗效有着很大的不确定性。丘脑底核（STN）的毁损手术[17]，只有极少数临床中心的个别医生进行了尝试，有极高的风险，容易出现偏身投掷或偏身异动的副作用。而神经干细胞移植目前还处于动物实验阶段，要应用于临床可能还要一段相当长的时间。现阶段，DBS植入是治疗帕金森病的最新进展，在发达国家正逐渐取代毁损手术。在美国,1996年所有治疗帕金森病的外科手术几乎都是毁损，但以后安装DBS的患者逐年上升，到2000年，当年接受外科手术的帕金森病患者，有88%接受了安装DBS的手术[18，19]。
帕金森病的DBS治疗：DBS是利用脑立体定向手术在脑内某一个特殊的位置植入电极,通过高频电刺激，抑制异常电活动的神经元,从而起到治病的作用。DBS系统由三个部分组成：1)脑深部刺激电极：为一绝缘的细导线，在尖端有四个电极触点。2）神经刺激器 ，包括电池和微电路。3)延伸导线：为一绝缘导线，连接植入的电极和神经刺激器。应用立体定向头架和影像设备如MRI或CT确定脑内的靶点，通过颅骨上钻的小孔，在微电极或实时核磁共振成像的引导下将电极放入脑内特定的位置。神经刺激器植入锁骨下的皮下，通过皮下隧道用延伸导线连接电极和神经刺激器。 在植入后，用程控仪通过射频信号与神经刺激器联系，调节参数，以达到最佳症状控制。经过多个临床中心的研究表明，丘脑底核（STN）的DBS手术，不仅可以改善帕金森病的所有症状，包括“起步困难”、“步僵”等中线症状，而且还能减少左旋多巴的用量，对左旋多巴导致的副作用，如异动症、痛性痉挛都有很好的疗效。
1、 手术适应征：
主要是长期服用左旋多巴综合征，即长期服用左旋多巴有效但近期疗效下降，增加剂量后效果不佳或出现药物副作用。具体要符合以下标准：①患典型的帕金森病；曾对左旋多巴制剂有效； ②经系统的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物亦无法改善；③没有严重的认知和精神障碍以及严重脑萎缩[4] ；④确诊后经过左旋多巴治疗至少5年以上。该时间的限制是基于两点，一是因为帕金森病对左旋多巴的反应良好，其“蜜月期”多在5年以上。如果患者早期就对左旋多巴反应差，其帕金森病的诊断就值得怀疑。二是因为有部分帕金森病叠加综合征的患者，早期症状轻，对左旋多巴也有一定反应，这时如果手术，不仅没有疗效，还有可能加重病情。
2、 DBS的机理：
目前对DBS改善帕金森病的机制还不十分清楚。可能的机理有抑制、神经元去极化阻滞、调节靶区的神经元活性。抑制学说认为DBS刺激了局部抑制性神经递质的释放；去极化阻滞假说认为植入DBS类似于在靶区功能性的毁损，提高了兴奋性电位的阈值；调节神经元活性的假说是根据帕金森病中神经元兴奋性的异常和不规律，而DBS的脉冲式放电刺激产生了更加规律和稳定的放电模式[20]。
3、 DBS的疗效：
Kleiner-Fisman G等报道了25例帕金森病患者在双侧STN植入DBS后两年内的疗效，显示STN的DBS治疗帕金森病是安全而有效的。DBS可使患者在药物的“关”期UPDRS的总分下降了42%，运动功能评分降低48%。轴性症状显示有改善的趋势，但无统计学意义。震颤、僵直和运动迟缓有明显改善。药物的总量在术后一年评价时减少38%，两年时为36%。异动症的评分减少46.4% [21]。
4、 STN的DBS可能的副作用：
视物重影、感觉异常、肌肉抽缩、眩晕或恶心、抑郁或躁狂或情绪障碍、共济失调等，这都是与DBS的电刺激可能影响到临近的相关神经结构有关[22]。

[第2楼 PID897] 2012-08-20 19:27 Robot :

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